原标题:治愈艾滋病的希望：基因编辑技术
2017年11月13日，Sangamo公司实施了全球首例人体内基因编辑治疗，44岁的Brian Madeux，患有先天新陈代谢异常疾病（亨特综合症），成为第一个在体内进行基因编辑的人：通过静脉注射，Sangamo公司的工作人员将数十亿矫正基因及一个能精准位置并切断原有DNA的基因编辑工具注入他体内。
原创翻译&编辑：科创5组
申明：本文来自《Strategic Management of Technological Innovation》一书及相关资料。
1995年，Edward Lanphier创立了Sangamo，目前的全职雇员约130人，是一家致力于医药临床阶段核心研发的生物制药公司，是基因疗法领域的领导者，通过基因编辑的强大能力生产治疗性蛋白质，把开创性科学转化为对遗传疾病患者产生重大影响的新型基因疗法。
Sangamo公司集中力量开发的是锌指核酸酶（ZFNs），这是一种新技术，可以“编辑”活体个体的遗传密码，以治愈遗传性疾病（如血友病，镰状细胞贫血症，亨廷顿舞蹈症和许多其他疾病），或者，人为地造就遗传性抵抗力，用来抵抗非遗传性疾病。
ZFNs的工作方式是通过在选定的位置切割DNA。然后，细胞会自动尝试修复。
切割的办法一般是通过抛光DNA的两端并将它们密封在一起，或者，通过复制染色体对的另一半中相应的DNA片段。许多疾病是因为染色体对中单独染色体上某个基因而导致的，因此，这种来自另一染色体的“同源取代”纠正了错误的基因。还有一种办法是，DNA被部分切割后，科学家们可以提供用以替代的模板基因序列。
基因编辑为治愈或预防疾病提供了一种全新的方法，但是，需要为此而进行大量的研发工作，一方面，要开发足够精确可靠的ZFN以安全地编辑人类基因，另一方面，还要开发出确保ZFN能充分渗透个体细胞的传递机制以产生实效。确定治疗的安全性和功效以获得FDA批准的临床试验，也将是一个需要克服的巨大障碍。
由于Sangamo的产品尚未商业化，因此公司完全依赖合作伙伴的资助和资金来维持生存。尽管Sangamo已经与Shire AG和Biogen IDEC签署了几个治疗领域的大型合作协议，但它有自主研发革命性的HIV治疗方法的野心，并将自己打造成一个完全整合的生物制药公司。
第一例基因编辑治疗
2017年11月13日，Sangamo公司实施了全球首例人体内基因编辑治疗，44岁的Brian Madeux，患有先天新陈代谢异常疾病（亨特综合症），成为第一个在体内进行基因编辑的人：通过静脉注射，Sangamo公司的工作人员将数十亿矫正基因及一个能精准位置并切断原有DNA的基因编辑工具注入他体内。
Brian Madeux，接受首次人类体内基因编辑治疗
研究人员表示，治疗效果很好，没有出现严重的副作用或安全问题。今年2月，又获得批准实施第二名患者的体内基因治疗。
这种新型基因疗法得以进入临床实验阶段，在人类医药治疗历史上，是一件具有重大意义的事件，而这一临床实验由Sangamo公司来自主实施，也是具有标志性的转折，意味着Sangamo公司由此启动了全面自主研发和生产的历程，为此，Sangamo公司将其原名称Sangamo BioSciences, Inc.（Sangamo生物科技公司）改成了Sangamo Therapeutics, Inc.（Sangamo治疗公司）。
治愈单基因疾病
单基因疾病是由单个基因缺陷引起的疾病。血友病就是一个例子，血友病患者的血液中缺乏足够的凝血因子，这导致他们在受伤后有更长的出血时间。特别是内部出血会造成严重损害并危及生命。患有血友病的人需要定期输注，以替换血液中的凝血因子。Sangamo的ZFN治疗使患者有了治愈的希望，而不是终身治疗。Sangamo已经证明其ZFN治疗血友病的方法适用于小鼠，并准备申请开始临床试验。 Sangamo还开发了治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的治疗方法，也用于单基因疾病。通常患有镰状细胞性贫血或β-地中海贫血的患者需要终身护理或骨髓移植，费用高且风险大，然而，Sangamo已经在实验室中表明，它的治疗方法可以剔除引发这些疾病的BCL11A基因。
单基因疾病的另一个例子是亨廷顿舞蹈症（HD）。 HD是一种毁灭性的神经系统疾病，人们失去运动协调，认知和记忆。此种疾病是进行性的并且通常在发病后10至20年内致命。该疾病是单个基因突变的结果，亨廷顿基因导致CAG DNA序列的重复序列超过常规，导致亨廷顿蛋白的突变形式在细胞中积累。大多数人只遗传了一个有缺陷基因的拷贝，只需要一个这样的拷贝就可产生此疾病，而且，在HD患者的孩子中，有50％的也继承了这种疾病。虽然以前的研究已经探索了降低细胞中亨廷顿蛋白的方法，但结果证明，蛋白质的正常形式是必需的，缺乏正常亨廷顿蛋白的小鼠在出生前即会死亡。Sangamo开发了一种ZFN方法来识别缺陷基因并仅对其施以“关闭”。这意味着个体仅有一个基因的可操作拷贝，它将继续产生正常形式的亨廷顿蛋白。
虽然有治疗方法可以至少阻止或减缓血友病、镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的恶化，但对HD却无能为力，尚未发现可阻止其恶化的办法。因此，Sangamo宣布对HD治疗可具有确定性结果，就成了一个重大新闻，这个成功可能意味着HD患者生死之间的天壤之别。
药物开发和临床试验
药物开发异常耗资，昂贵且风险巨大。大多数研究表明，将FDA（食品和药品管理局）批准的一种新药品推向市场，至少要花费15亿美元和十年的研究周期。实际上，关于药物开发成本的统计数据大都是轻描淡写的，因为并未将在开发过程早期就弃置的许多失败药物的成本包含在内。在制药行业，每实验5000种化合物，才能有一种能够被放上药剂师的架子，而在这其中，又只有三分之一的药物能成功地收回先前对那5000种化合物的研发投资。对失败的药物投资核算表明，药物开发的成本远高于一般报告中的成本。例如，2012年在福布斯发布的一项对研发支出和新药审批的研究揭示，每一种获批的药物，公司对其支出超过60亿美元（见表8.1）。
大多数研究表明，药物开发的最大支出是临床试验的成本 — 由赞助组织（通常是开发该药物的公司）所承担的成本。要获得美国FDA的批准，大多数药物必须经过几个阶段的试验。首先，在临床前研究中，公司通常会使用动物去评估药物的安全性和功效。在0阶段试验中，会向少数实验对象（10-15人）给予单剂量（小于用于治疗处理的剂量），以评估药物对身体的作用。如果成功，该药物可以进入1期临床试验阶段，药物在更大的人群（20-80）中实验，籍此以评估其安全性，确定其剂量范围和鉴定其副作用。第1阶段的试验，主要是评估药物的安全性。在第2阶段的试验中，药物在更大数量的人群（100-300）中实验，以评估其有效性，并进一步评估其安全性和副作用。最后，在第3阶段，药物在非常大数量的受试者群体（1000-3000）中实验，以确认其与同类替代品相比较时的有效性，并进一步收集有关其安全性的更多信息。
TABLE 8.1
Research Spending and New Drug Approvals
最后，如果药物成功地通过了3期临床试验，赞助组织可向FDA提交新药批准申请。整个过程通常需要至少10到12年，耗资数亿美元，如上表所示，绝大多数新药项目都无法成功完成所有过程。
竞争技术
好像是嫌药物开发的风险还不足够一样，Sangamo还面临着ZFN技术将被其他基因编辑技术所淘汰的威胁。 2015年初，另外两种基因编辑技术正引起关注：TALENs（transcription activator-like effector nucleases，转录激活因子样效应物核酸酶）和CRISPRs（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，成簇的规律间隔的短回文重复序列）。TALENs就像ZFNs一样，它们是特殊的核酸酶，可识别并结合DNA的特定部分，并在所需位置上切割基因组。两者之间的主要区别在于它们如何识别正确的DNA结合位置。2015年，ZFN技术更成熟，开发得更好，但是，TALEN技术被认为更容易用于设计治疗方案，因此，许多人认为其具有长期优势。梅奥诊所（Mayo Clinic）肿瘤研究中心的梅奥成瘾研究中心主任Stephen Ekker表示， 虽然ZFNs已经完成了基因组编辑技术的原理证明，但“TALENs… 能做ZFN的大部分工作，但更便宜，更快，更好。“ 另一方面，TALENs分子更大，这使得它们更难被传送到身体的选定区域（一个特别的挑战是，为治疗诸如HD等疾病，让基因编辑核酸酶通过血脑屏障，指在血管和脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血进入脑的“屏障”）。由于这两种技术各有千秋，其赞助商必须展开竞争，以有效的治疗方法领先于对方。
CRISPR的情况则有些不同。CRISPR技术利用了一种天然的细菌防御系统，而这种细菌已经进化为能够识别和消灭外来的DNA，从而使细菌具有“适应性免疫力”。CRISPRRs甚至比TALENs还要更加简单有效，这激发了对此项技术潜力的兴奋期待。然而，由于CRISPRs使用非常短的RNA序列来引领其活动，有人担心这样的效果会不够精确 - 也就是说，它们可能导致“脱靶”分裂 - 这是一种极其不理想的结果！
何种基因编辑技术将获得丰厚回报？截至2015年初，这一问题仍处于很大程度的不确定性状态之中。不幸的是，这种不确定性减弱了投资者对这三种技术的支持力度。
Sangamo的伙伴关系
在生物技术公司开发治疗方案时，可以用数年时间承受损失而没有盈利。Sangamo也不例外 - 它还没有通过产品销售而获利。它的所有收入都来自研究资助和合作协议，并且超过了研发收入，每年都在积累亏损额。这凸显了药物开发所具有的天然挑战性：虽然该公司已经开发出突破性治疗方法，能从根本上改善几个不同患者群体的生活质量，但是，在经济上却还是相当脆弱的。
截至2015年，Sangamo只有84名全职员工。它没有资源进行自己想要的临床测试，制造或市场营销。对药物开发所必经的这些阶段，Sangamo将依赖于同更大公司间的合作伙伴关系。
Biogen Idec是马萨诸塞州剑桥市的一家生物技术巨头，2014年的收入接近100亿美元。其大多数治疗方案主要集中在免疫学和神经学方向上，使这家公司声名大噪的是其最畅销的Avonex（用于多发性硬化症），Tysabri（对于多发性硬化症和克罗恩病）和Rituxan（一种针对非霍奇金淋巴瘤和类风湿性关节炎的单克隆抗体治疗）。 Biogen在北美洲获得了70％的收入，并在约30个国家开展了直接的销售业务，同时，它还与分销合作伙伴合作，使其业务到达另外60个国家。
Biogen对Sangamo因ZFN技术而生的发展前景而感到兴奋，建立了合作关系，共同开发治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的方法。根据合作交易条款，Biogen将向Sangamo提供2000万美元的预付款，而Sangamo将负责执行治疗方案的所有研发工作，直到它们被确认对人有效。然后，Biogen将接管临床试验，药物制造和市场营销，如果产品销售情况良好，Sangamo将获得高达3亿美元的里程碑付款和两位数的权利金。
Shire AG是英国最大的专业生物制药公司之一，2013年收入近50亿美元，其业务分为三大部分：特种药品，人类基因疗法和再生医学。该公司构建有庞大而完善的全球市场营销和销售体系的基础设施。虽然该公司在北美洲的销售额占其中的大部分（70％），但它在约30个国家有直接的运营，并向50多个国家销售其产品。Shire因其积极进取的收购而名声鹊起，在过去几年中，它先后收购了NPS药品、ViroPharma、Janssen药品和Advanced BioHealing。其广为人知的是治疗注意力缺陷障碍（ADD，Attention Deficit Disorder）的两种药物：Vyvanse和Adderall。
2012年1月，Sangamo与Shire AG达成协议，进一步深度开发其血友病，HD和其他疾病的ZNF治疗方案。与Biogen的交易一样，Shire同意向Sangamo支付预付款，并为七个目标中的每一个提供最高可达2.135亿美元的里程碑费用。
一个改变世界的机会：构建艾滋病免疫力
ZFNs最令人兴奋的潜力应用之一是找到可以治愈HIV的方法。2013年，全球约有3500万人感染艾滋病毒/艾滋病（见图8.2）。然而，有一小部分人的CCR5发生了基因突变（CCR5是一种能使得在细胞表面发现蛋白质的基因），这种突变使得HIV难以进入其细胞。个体成对地接受它们的基因：一个来自父母一方的特定染色体，另一个来自父母另一方的配对染色体。具有一个突变基因拷贝的个体会产生一些针对HIV感染的保护能力，并且，如果确实发生了感染，病情也不会太严重。具有两个CCR5突变基因拷贝的个体则通常是对HIV有免疫力的。这些基因突变出现在占比高达20％的欧洲人后裔中（科学家推测，基因突变赋予了对鼠疫或天花流行病的抵抗力，因此，在此类流行病中得以存活的人群中，这种基因的存在变得更为普遍）。那些产生了突变的人，似乎也并没有因基因突变而遭遇任何健康问题。
FIGURE 8. 2
HIV/AIDS Worldwide, 2013
Source: UNAIDS
2011年发表的一项研究显示，患有白血病的艾滋病患者在接受了来自有CCR5基因突变的供体所捐献的骨髓干细胞移植手术后，似乎就治愈了艾滋病，由此，挖掘CCR5基因突变的潜在可能性受到了广泛的关注。在骨髓移植后，患者能够停止所有的抗逆转录病毒的治疗措施，而且病毒也不再出现在其血液中了。
找到产生了CCR5基因突变的骨髓匹配是不太可能的，而且，进行骨髓移植也是有风险的。因此，Sangamo决心，用其ZFN基因编辑技术研发出一种更为简单的方法，可以让个体产生基因突变。 2014年，Sangamo发布前期结果令人满怀希望：在研究期间，这种治疗似乎具有良好的耐受性，在几名已经实施了12周的抗逆转录病毒治疗方案的患者身上，减少了病毒载量。然而，细胞百分比显示，此种基因突变随着时间的推移而呈现下降趋势，这意味着，还需要深入地进行研究工作，找到一种方法去改变患者身上足够多的基因，使得治疗方法是可靠和永久的。
需要审慎的权衡
显然，Sangamo有太多事情需要去做。它在几种主要疾病的临床试验中都有革命性的治疗方法，包括治愈艾滋病的潜力。在短期内，其业务重点是通过早期临床试验开发出治疗方法，再将其交给拥有更加的雄厚财力资源且能够更好地施行后期临床试验、生产和营销的合作伙伴。然而，从长远来看，Sangamo希望自己能够进行所有的这些过程，以更好地把握其创新技术的价值。在很长时间内，Sangamo甚至没有源自实际产品的收入，只有来自研究基金会的赠款，另有来自其协议合作伙伴所支付的预付款现金。然而，Sangamo每年的研发经费超过3000万美元，一年又一年，亏损的窟窿越来越大。因此，Sangamo必须审慎地权衡其单独开发HIV治疗方案的利弊。
FIGURE 8.3
Summary of Sangamo’s Research Programs and Drug Pipeline
（Sangamo公司的研发项目合作伙伴、针对病症及其进程）
Source: www.sangamo.com
以下数据大约是在2017年前搜集
合作还是共建？
问题的提出：Sangamo可以独立自主地构建基因编辑技术，也可以与合作伙伴共建项目，这两者的利弊如何？
（1）独立自主的利弊
利：获取企业运营的全面能力，保护自有关键技术，形成、更新、增强企业竞争力；
弊：药物开发异常耗资，昂贵且风险巨大；研发周期漫长（至少10到12年），耗资至少数亿美元。
（2）与合作伙伴共建
利：
1. 合作使Sangamo能够获得必须的技术（后期的进一步研发技术）和各类资源（包括财务资源等）；
2. 是Sangamo的一种重要的学习资源和途径，学习后期临床测试，向FDA提出申请，批量生产和市场营销等关键环节的具体运作方式；
3. 分担药物研发的成本和风险；
4. 促进形成药物研发的行业共同标准，加快药物研发进度。
弊：
1. 可能永远停留在前期核心研发的阶段，后期的进一步临床试验，向FDA提出申请，批量生产和市场营销等环节将无法触及，无法进行实操从而无从获取经验，公司无法进一步成长；
2. 公司规模不如大公司，有被合作公司吞并的可能，知识产权的保护也可能会成为一个问题。
既有商业模式的延续
Sangamo公司以往的商业运营模式：与大公司签订许可授权协议，共同合作开发。
（1）Sangamo公司的以往的商业模式
根据Case中的描述，Sangamo公司一直采用与合作伙伴共同开发的方式去进行基因疗法和相应的药物研发：完成前期的基础性研发工作，那也是最艰难的部分，在确认之后，就将后续的工作交给资金雄厚的合作公司，以继续进行下一步的研发、临床测试，向FDA提出申请，批量生产、市场营销等工作。
合作公司会向Sangamo公司支付前期款，也称预付款，然后，根据Sangamo公司的研发具体进展，再给相应的里程碑支付，也就是：在实现了一定的研发目标后，再付给预定数额的款项。
（2）最近的合作案例
除了在材料中提及的合作案例外，这一模式仍在继续发挥重要的作用：
1. 2017年5月，与辉瑞公司签订合作协议，预付款金额巨大（7000万美元）；
2. 2018年2月，Gilead旗下公司Kite又与之合作，预付款高达 1.5亿美元。
在以上合作协议中，核心内容大同小异，且均含有里程碑支付。
Sangamo公司的CEO对这两次合作都表示满意，而且，市场也对这种合作方式表明了积极的认同态度（与辉瑞公司签订协议后，Sangamo公司股价由4.4美元飙升至6.42美元），显然，这一模式被各方所认可和接受。
向着独立自主的目标进发
Sangamo公司一直心存独立自主的志向，并一直在为此而努力，2017年，Sangamo走出了举足轻重的一步。
（1）Sangamo公司启动了全面自主研发和生产的历程
如前文“第一例基因编辑治疗”中所述，2017年11月13日，Sangamo公司实施了全球首例人体内基因编辑治疗，2018年2月，Sangamo公司又获得批准：可以实施第二名患者的体内基因治疗。
（2）更进一步：收购TxCell公司
2018年7月24日，Sangamo公司宣布以7200万欧元（8400万美元）收购法国细胞疗法公司TxCell。TxCell开发的CAR-Treg)在治疗免疫性疾病方面具有极大潜力且处于领先地位。市场对这一并购协议持高度热情：TxCell股价应声而涨，而且，是高达150%以上的涨幅。
此次收购，还为Sangamo公司带来了一个即将进入临床实验转化阶段的CAR-Treg项目，公司计划在2019年初在欧洲为TX-200（目前进展最快的CAR-Treg候选产品）申请I/II临床试验。
新模式：即审时度势，又勇于进取
综上所诉，Sangamo公司正处于一个极为关键的过渡期，一方面，它维持着既往的运行模式，积极谋求与合作伙伴联合进行治愈艾滋病项目的开发，另一方面，它已经启动了独立自主的征程：自主实施临床实验，收购优质公司。
对治愈艾滋病项目的后续推进，应建立Sangamo公司对自身实力进行全面客观评估的基础上，既要抓住独立自主的契机，又要注意着眼当下，以务实的态度发展自身，具体来说，可以使用如下三种方式：
（1）沿用既有模式
仍然采用已经成熟的共同合作开发和许可授权协议的方式，选择恰当的合作伙伴，携手进行HIV疾病的基因疗法研发；
（2）成立合资企业
如果时机成熟，可以与其他生物科技公司和药品制造公司建立合资公司，以更加严密的组织机构去开展基因疗法研发和相应的一揽子工作。在对合作公司的选择上，应该持特别谨慎的态度，要对以往的合作经历进行全面回顾和评估，挑选出最为合适的公司，同时，对一些野心勃勃的公司的伺机恶意吞并企图（如材料中所说，Shire公司就非常贪婪），也要有清醒的认识。
（3）收购优质公司
看准时机收购优质公司，增强自身实力，主动创造独立自主的契机，充分挖掘自身生物基因技术的巨大价值。在各方面条件满足的情况下，敢于出手，勇于承担，成就自身的商业公司价值，实现商业公司的社会价值。
