所谓激素受体阳性是指雌激素受体(estrogenreceptor，ER)和(或)孕激素受体(progesteronereceptor，PR)阳性，而 ER阳性患者又可分为 LuminalA、B两个亚型。激素受体阳性患者都有接受辅助内分泌治疗的条件，可以从内分泌治疗中获益。2007年St.Gallen共识上有关内分泌治疗敏感的明确释义是指ER 和 PR 高 表 达、人 表 皮 生 长 因 子 受 体2(HER2)低表达、尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)低表达。如今，乳腺癌患者最佳治疗手段的选择依然面临很大的挑战。化疗时机的选择化疗适应证与内分泌治疗敏感反相关，即肿瘤对内分泌治疗越不敏感，越有化疗的必要。对于激素受体阳性的低危乳腺癌患者是否需要化疗一直存在争议。而肿瘤负荷因素、多基因标记物检测、肿瘤分子分型等可用于指导乳腺癌患者是否需要化疗。

肿瘤负荷因素肿瘤的生物学特性、肿瘤大小及淋巴结状况等对于指导激素受体阳性乳腺癌患者的化疗很有帮助。

高肿瘤负荷因素包括肿瘤直径大于 5cm、广泛的癌旁组织或血管浸润、有 4个 以 上 阳 性 淋 巴 结[2]。ATAC试验清晰地显示肿瘤负荷的重要作用，该试验用于评估接受内分泌治疗的乳腺癌患者远处转移复发风险情况。结果显示有 3个及以下阳性淋巴结的激素受体阳性的低复发风险的患者预后较好，而有 4个及以上阳性淋巴结的激素受体阳性的低复发风险的患者预后差，二组比较差异具有统计学意义。由此可见肿瘤负荷对于指导激素受体阳性乳腺癌患者的化疗具有重要作用。一个有关早期乳腺癌基因表达谱的大样本 Meta分析研究纳入肿瘤负荷这一变量，认为肿瘤大小与淋巴结分期是可靠的预后因子。

多基因标记检测2009年 St.Gallen会议专家组推荐对于那些已经考虑到肿瘤负荷因素，仍然不能决定是否化疗的个体患者应检测多基因标记。

多基因标记预测价值来自于两个很重要的临床试验：TAILORx试验和 MINDACT试验。TAILORx试验主要观察化疗对于具有中等复发风险的肿瘤患者的作用，MINDACT试验主要显示 70基因标记检测的安全性。研究发现那些具有扩增特性的基因有很强的预后指导价值，这些预后标志物大多限于 ER阳性的低复发风险的患者。SWOG试验将ER阳性、淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者随机分为化疗组和未化疗组，观察三苯氧胺联合 CAF(环磷酰胺、阿霉素和 5氟尿嘧啶)方案化疗后患者的获益状况，并对适合检测肿瘤亚型的人群进行回顾性分析。结果显示 21基因复发风险评分是较有力的预后因子，单独行三苯氧胺治疗的患者10年无瘤生存率为 60%，提示这些 ER阳性的低复发风险患者没有从化疗中获益。

分子分型不同分子亚型的乳腺癌患者化疗获益程度不同。

根据不同分子亚型和基因表达扩增指数，HER2(+)和三阴乳腺癌[ER(-)，PR(-)，HER2(-)]属于高扩增肿瘤，具有高复发风险评分。ER(+)乳腺癌基因分型包括 LuminalA、B型，LuminalA型标志物表达特点是 ER(+)或 PR(+)，HER2(-)，Ki67低表达。LuminalB型标志物表达特点为：ER(+)和(或)PR(+)，HER2(+)，Ki67高表达。LuminalA型扩增基因簇低表达，对内分泌激素治疗敏感，对化疗不敏感，化疗获益少，可不化疗;LuminalB型扩增基因簇高表达，化疗可以获益。这一分型在临床实践和科研中具有重要作用。目前已有用 Ki67与肿瘤分级用来区分两种类型疾病，但仍需进一步研究。更好的标志物如替代组织学分级的多基因标记物基因组分级指数是未来研究的方向。Loi等发现基因组分级指数可清晰地区分 LuminalA型(低基因组分级指数)和 B型(高基因组分级指数)肿瘤。

有效的内分泌治疗策略的选择目前有 4种不同的治疗策略：三苯氧胺与芳香化酶抑制剂

(aromataseinhibitor，AI)比较策略;三苯氧胺转换到 AI策略(2～3年后);三苯氧胺转换到 AI策略(5年后);AI转换到三苯氧胺策略。从 ATAC和 BIG198试验数据联合分析发现，AI治疗组与三苯氧胺组比较有较低的乳腺癌相关事件发生，但死亡率无差别。另一个联合分析来自药物转换试验，包括 IES(组间伊西美坦研究)、奥地利乳腺结肠癌Ⅷ 研究组试验、意大利三苯氧胺阿那曲唑试验。通过分析发现 AI治疗组乳腺癌相关事件发生率和死亡率明显降低。BIG198研究用创新、复杂的设计比较了三苯氧胺与来曲唑治疗上的差异，其新颖之处在于服用三苯氧胺患者一旦Ⅰ期试验出现结果即改服来曲唑。AI序贯其他药物治疗策略中，通过比较来曲唑与三苯氧胺序贯来曲唑分析发现来曲唑治疗组有优势。但比较来曲唑与来曲唑序贯三苯氧胺未发现两组有差别。通过观察乳腺癌复发曲线可以发现 在淋巴结阳性治疗组，两种不同内分泌治疗方案之间差异有统计学意义。提示对于具有高肿瘤负荷的患者应用 AI进行内分泌治疗是安全的策略。但以上研究数据来自于相对小样本，患者随访时限 6年，需继续随访跟踪。TEAM试验比较了伊西美坦与三苯氧胺序贯伊西美坦之间治疗上的差异，研究未发现二组之间的差异。但研究基于患者的无瘤生存率，未考虑乳腺癌相关事件，其敏感性稍显不足。最近开展的 IES试验要求患者开始服用三苯氧胺治疗 2～3年后随机分组，继续应用三苯氧胺或换药改服伊西美坦，在随访7.5年后发现换药组更有优势。加拿大国家癌症研究所临床试验组 MA17试验研究了绝经前服用三苯氧胺的治疗亚组共 889例年轻女性患者，结果显示绝经前换药比绝经后换药获益明显。提示年轻乳腺癌女性可以从换药策略中获益。另外服用来曲唑2年后换药为三苯氧胺的换药方案随访 6年未发现对患者有害。综上所述，目前有效的内分泌治疗策略虽然对于淋巴结阴性的乳腺癌患者尚不清楚，但对于淋巴结阳性的乳腺癌患者开始应用 AI较安全。

内分泌治疗方案调整的可能性目前有 TransATAC、TEAM和 BIG198三项大型试验正在进行乳腺癌生物标志物的分析，研究内分泌治疗调整的可能性。

这些研究纳入风险评分，借以在选择 AI或三苯氧胺时提供帮助。但其用于指导临床工作还需要时间。Viale等通过分析发现当 Ki67表达增加时，三苯氧胺与来曲唑治疗效果存在差异。乳腺癌患者药物基因组学有可能对于内分泌治疗方案调整有重要作用。内分泌药物领域有关药物基因组学和蛋白质组学的研究数据首先来自于三苯氧胺。三苯氧胺通过细胞色素 CYP2D6等一系列酶调节代谢，根据不同代谢时间将研究人群分为快代谢型、慢代谢型和中间代谢型。研究已经证实不同CYP2D6等位基因与酶活性的关联性。目前发现抑制 CYP2D6的药物主要为抗抑郁剂，但尚不清楚其中哪些药物对抑制三苯氧胺代谢敏感。2009年在美国临床肿瘤学大会上提出了二项大 型 的 有 关CYP2D6抑制剂的药物研究，通过检测乳腺癌住院患者发 现 CYP2D6抑 制 剂 与 不 良 后 果 之 间 存 在 关联[17]。但一项相关的欧洲研究没有显示出二者之间的关联性，研究者一致认为当患者接受三苯氧胺治疗时应当避免 CYP2D6抑制剂的应用，但对于CYP2D6的基因型价值意见尚不统一。

有关 HER2(+)乳腺癌新药物的发明目前正在用新方法研究检测 HER(+)乳腺癌患者对于内分泌治疗的反应。

Dowsett等检测已行2周内分泌治疗的患者血清中 Ki67表达，结果显示治疗 2周后 Ki67低表达与无复发生存时间显著相关。这一研究结果被英国一项前瞻性大型随机试验(术前内分泌治疗个体化关怀研究)所证实。研究者们期待利用这一研究结果发明专门针对 HER(+)患者的有效药物。同时发现基因组分级指数较 Ki67能更准确有效地识别对 AI治疗敏感的患者。另外研究发现生长因子受体信号变化如胰岛素样生长因子1信号变化与治疗反应有关，但这一情况多见于 LuminalB型患者。

结语：LuminalA型与 LuminalB型肿瘤是两类不同的疾病，在研究中应当区分两种不同分子亚型。在临床实践中对二类患者应予不同治疗。对于 LuminalB型肿瘤应该去探索针对生长因子受体信号的新药物，而对于 LuminalA型肿瘤仍需要深入研究以全面了解其生物学特性。