内容来源：2018年10月19-21日，2018中国医院临床管理大会，邀请河北医科大学第四医院院长单保恩，围绕“肺癌防控现状及思考”，从现状、我院实践两个方面全面展开授课。无界进修作为合作方，经作者授权分享。
3738字 | 7分钟阅读
精简笔记·医管内参
本次大会的主题是中国医院临床管理大会，管理关键的是建立制度，用制度管理医院，培养人才并建立良好的人员梯队，提高学科水平，最终提高医疗水平和服务水平，惠及患者。今天给大家分享的主题是《肺癌防控现状及思考》。
（以下内容为完整笔记）
◎ 无界进修
现状
根据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）资料显示，2012年全世界约有182万(12.9%)肺癌新发病例，居全部恶性肿瘤发病第1位；死亡约159万例(19.4%)，位居全部恶性肿瘤死亡的第1位，肺癌已成为癌症死亡的首要原因。
据悉，全球肺癌标化发病率为23.1/10万，我国肺癌标化发病率为36.09/10万，为世界的1.56倍。国家肿瘤登记中心最新数据显示：2014年我国肺癌新发病例约为73.3万(发病率53.86/10万)，位于全部恶性肿瘤发病的第1位；死亡病例59.1万例(死亡率43.41/10万)，位于全部恶性肿瘤死亡的第1位；发病和死亡病例数分别占全球肺癌死亡的35.8%和37.6%，分别位于全球的第14位和第9位。由此可以看出，我国的肺癌诊治水平还有待提高。
与此同时，我国男性肺癌5年生存率15.4%，女性17.4%，晚期(IV)患者五年生存率仅4.2％，形势十分严峻。再来看河北省肺癌的流行现状及趋势，四个年代死因回顾调查分析，河北省肺癌的死亡率呈现明显上升趋势，尤其是70岁年龄组后上升趋势更加明显，如图所示：
用同样图例标准，绘制河北省70年代和2013年肺癌死亡地图集。2013年显著高于1970年代，如图：
2013年河北省肺癌死亡与70年代比较
河北省恶性肿瘤死亡率(1/10万) 40年变化
如上图所示，肺癌相比较其他癌症的下降趋势，始终保持上升趋势。
河北省40年肺癌死亡率(1/10万)与全国比较
如上图，河北省肺癌死亡率较高，但是食管癌有明显的下降，这也是综合防控产生的效果。
通常情况下，肺癌的治疗采取手术的方式，90%多都是腔镜手术，目前都是精准切除。放射治疗方式，现在是三维适型+调强治疗，清晰地标志出肿瘤位置，不伤害其他组织。化疗治疗方式，根据不同的肺癌、不同的基因表达，制定不同的化疗方案。
我院实践
作为肿瘤医院的管理者，如何把肿瘤，尤其是肺癌的死亡率下降，生存率提升，是我们的责任。
首先，调查肺癌高发的原因。河北医科大学第四医院2014-2017年肺癌筛查结果及8929名参与者调查问卷资料进行整理，探讨与肺癌发生与发展相关的危险因素。通过调查发现，第一位是年龄，其次是吸烟，如图：
利用logistics归因分析，以上因素与肺癌发生有关。OR大于1为危险因素，小于1为保护因素。
吸烟是肺癌独立危险因素，约13.07%的肺癌归因于吸烟。空气污染是肺癌发生的重要因素。然而，多吃蔬菜、水果可以预防肺癌。蔬菜水果中含有丰富的异硫氰酸酯类、吲哚类、黄酮类以及根皮素等，通过不同机制调节与抗肿瘤相关的信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，降低肺癌发生的危险性。对于吸烟者，蔬菜和水果可以显著降低罹患肺癌的风险。
近年来，空气污染日益严重。2015年，PM2.5浓度最高的地区出现在南亚、东南亚和撒哈拉以南的非洲地区。中国严重且普遍的空气污染已经成为重大公共卫生社会问题，引起了全球的广泛关注。华北平原地区，特别是京津冀地区的雾霾持续时间更长，污染指数更高。我省肿瘤登记地区肺癌历史死亡数据及PM2.5十年累计数据，通过广义相加模型进行分析，绘制了2014年河北省PM2.5地图（左）及PM2.5月平均值（右），探讨PM2.5在河北省肺癌死亡中的作用。
2010-2014年河北省肿瘤登记地区肺癌死亡率与PM2.5年平均暴露量关系分析结果显示，除张家口地区外，肺癌死亡率与PM2.5累积浓度一致，2014年全省2525例肺癌死亡病例归因于PM2.5。通过该项研究明确了雾霾与肺癌的关系。同时，建立wistar大鼠PM2.5染毒动物模型，探讨大气细颗粒物PM2.5致肺部病变作用和机制。
由于PM2.5不能定量，所以采用完全富集量浓度进行染毒。
雾霾实验组：PM2.5采集器按抽气量50L/min，完全PM2.5富集量，理论PM2.5浓度为外部空气中PM2.5浓度的10倍，让大鼠暴露在这样的环境中，每天暴露4小时（设定时间为4.5小时，因PM2.5富集稳定需要半小时），每组大鼠20只，共染毒9个月。每日观察大鼠饮食及饮水情况，每周测量大鼠体重。
对照组：正常饲养，洁净空气，不做任何处理。
wistar大鼠肺组织大体观察及HE染色
雾霾实验组大鼠肺组织纤维化，肺实变严重，肺泡充血，见大量炎性增生；肺组织中可见大量颗粒性沉着及吞噬了颗粒性物质的巨噬细胞，支气管中的纤毛柱状细胞破坏、管壁纤维化增厚。对照组肺泡完整，肺泡壁正常，未见纤维化、肺实变及肺泡内充血，未见异型增生细胞。雾霾实验组与对照组相比，静脉血中CD3、CD4、CD8+T细胞无显著性差异，但雾霾组CD4/CD8+T细胞比值显著高于正常对照组。
wistar大鼠静脉血CD3、CD4、CD8表达水平
雾霾实验组与对照组相比，肺组织细胞周期、增殖指数及p53基因表达无显著性差异，但细胞凋亡率显著降低，细胞DNA指数显著增高。明确了雾霾可导致大鼠肺癌发生，如图：
wistar大鼠肺组织细胞周期和凋亡
以上是雾霾与肺癌的关系。除此之外，还有吸烟与肺癌的关系。据CA杂志发布2018年美国癌症统计数据显示，过去十年，美国肺癌男、女性发病率均大幅下降。美国癌症协会（ACS）指出，癌症首先是预防，因吸烟极大影响以肺癌为首的多种癌症，因此，降低癌症死亡率靠戒烟。1964年发布“吸烟与健康报告”后成功降低了吸烟率，CDC发布2015年调查结果，美国成人吸烟率15.2%，随之肺癌死亡率大幅下降。1990-2015年间，男性肺癌死亡率下降45%；2002-2015年间，女性肺癌死亡率下降19%。对此，我院开展了一系列抗癌戒烟宣传活动。
中国2017年数据显示，男性吸烟率为52.1%，女性为2.7%，男性吸烟率处于美国半个世纪前的水平，二手烟也无法控制，也是肺癌发病率增高的原因。因此，针对肺癌，早诊、早治十分重要。早期肺癌手术切除患者5年生存率大于90%，早诊、早治可使肺癌死亡率大大降低，是提高肺癌患者生存率的主要途径。降低肺癌发病率、死亡率主要靠筛查（早诊、早治）。
肿瘤进展与检测方法
在早诊早治方面，我院做了很多的工作：
第一，以人群为基础的肺癌筛查。该项目与2014年7月启动，筛查范围是河北省九个地区，参与单位包括我院在内的十家医疗机构，对不同职业、不同地域人群进行低剂量CT筛查和CAD检测，建立了对早期肺癌CT检查技术的诊断、鉴别诊断、指导治疗和预后评估的优选应用体系；建立了低剂量CT筛查技术在肺癌早期发现及跟踪随访中的使用规范和操作指南，并在全省肺癌筛查普及。据悉，2014年筛查1026人次；2015年3921人次；2016年4266人次；2017年5509人次,共计14722人次。同时，检出有结节5716例，大于5mm的结节1132例；可疑肺癌195例（可疑恶性率为1.38%）。
LDCT筛查流程图
第二，肺癌肿瘤标志物研究进展。胸部低剂量CT（LDCT）快速、简便、无创，但射线照射、假阳性率高（25%过度诊断率）、对于肺毛玻璃结节较难区分良恶性。为了更好区分肺恶性肿瘤和良性结节，我们开始研究高特异性的检测方法。我们通过对3144名肺癌患者行CA15.3、CEA、CYFRA 21-1、NSE、ProGRP、SCC联合检测显示，优于单一指标检测，可有效提高灵敏度（88.5%）和阴性预测值（83.7%），提高SCLC和NSCLC鉴别准确率。
除此之外，我院还对其它标志物进行研究，明确了CCR4、HIF-1a、CD133、MMP-9、MMP-13在肺腺癌的作用机制，这些因子与肺癌发生、生长、侵袭转移密切相关，可作为肺癌标志物用于早期诊断。
第三，液体活检在肺癌早期诊断中的应用。
首先是应用目标基因测序法，研究了外周血游离DNA检测对早期肺癌的筛查作用，完成了Illumina平台22基因建库，检测了10例早期肺癌、20例正常对照（13例老年人和7例吸烟正常人）样品测序分析。肿瘤组织基因突变率显著高于正常组织。同时，10例肺癌患者外周血游离DNA突变与肿瘤组织DNA突变呈现高度一致性，外周血游离DNA突变率（12.04%）高于肿瘤组织DNA突变率（10.80%），然而肺癌患者突变模式与正常对照显著不同，所以，检测外周血这些基因突变可以作为肺癌早期筛查的重要指标。
其次，利用CTC联合LDCT，提高对肺癌筛查的辅助程度。
试验目的：LDCT早期筛查中CTC发挥补充鉴别诊断作用
入选标准：LDCT诊断高度疑似肿瘤的磨玻璃结节患者
入组人数：150人
CTC检测：200例次
统计分析：CTCs检出与临床诊断的一致性
意义：确立LDCT联合CTC进行肺癌早筛的临床价值
通过对15名肺癌患者进行CTC检测，同时，对8313人进行LDCT检查，筛选出88例GGNs患者，进行CTC检测和基因测序。毛玻璃结节患者32人中5人为CTC阳性，检出率为15.6%。
最后，对毛玻璃结节患者中CTC基因突变检测进行分析。将5例CTC阳性患者进行全基因组扩增，用Hotspot panel进行分析，发现5例CTC共有基因突变，也发现每个CTC特有的突变。事实上，KIT、SMARCB1和TP53都是重要癌症相关基因。这些突变信息为进一步筛选通用标志物以及个体化治疗提供了线索和试验基础。
众所周知，手术切除是早期肺癌的首选治疗方法。其中发现的早期肺癌患者进行了手术，术后证实全部为早期肺癌；人群中早期肺癌检出率为0.82%，早诊率为100%。起初，选用开胸手术，后来肺叶胸腔镜切除，后来开展胸腔镜亚肺叶切除（楔切、段切）局部区域，并发症明显减少，生活质量明显提高，0期肺癌患者术后5年生存率可达90%以上，Ia期肺癌患者术后5年生存率为60%。通过本项目的实施，挽救了大量早期肺癌患者及其家庭。
综上所述，LDCT是肺癌筛查的良好方法，快速、简便、无创；肿瘤标志物检测可用于早期肺癌的诊断；外周血游离DNA检测可以作为肺癌早期筛查的重要指标；CTC联合ctDNA检测在肺癌筛查中可以辅助LDCT，鉴别良恶性肿瘤，可作为有效的肿瘤生物标志物；血液CTC基因突变与组织呈现高度一致性；CTC的PD-L1检测具有更高的灵敏度，可作为肿瘤分子分型的实验方法；早期肺癌手术切除5年生存率可达90%以上，所以早诊早治可以明显提高肺癌生存率和生存质量，降低发病率。谢谢。
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