结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是常见的消化系恶性肿瘤之一，根据流行病学数据显示，发达国家CRC致死率排名第三。尽管CRC在发达国家的发病率正在逐年下降，但是在中国在内的发展中国家中，其发病率呈逐年上升的趋势。目前全球结直肠癌5年生存率为66%，但晚期患者的5年生存率仅为13%。

1、结直肠癌的根源-肿瘤干细胞

结直肠癌是实体肿瘤的典型代表，具有相对清晰的发生发展过程，科学家们通过对结直肠癌的研究更加深入地了解到结直肠癌的本质。

一方面，发现肿瘤与肿瘤之间存在异质性，使得肿瘤的标准化治疗向个体化治疗的方向转变；

另一方面，发现肿瘤内存也在异质性，即一种结肠癌内含有不同基因突变的多个细胞。

而进一步的研究发现肿瘤干细胞（cancerstemcells，CSCs）的存在导致了肿瘤内异质性。

越来越多的证据表明，结直肠癌组织中存在着肿瘤干细胞。这些干细胞是肿瘤发展的驱动力，具有自我更新、增值和分化的潜能，在结直肠癌的发生、发展、复发和转移过程中发挥着重要的作用，还可以抵抗化疗。

肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤中极小一部分具有无限自我更新、多向分化潜能和高度恶性的肿瘤细胞亚群，其已被证实存在于包括结肠癌在内的多种类型肿瘤中。干预CSCs的可塑性可能会为传统和靶向抗肿瘤治疗提供新思路。2014年刊登在《Nature Medicine》杂志上的一项研究显示，通过阻断结肠癌干细胞相关基因，能从根本上解决结直肠癌的发生、发展、耐药性及肿瘤复发等临床难题。

肿瘤干细胞的存在是引起肿瘤复发的一个重要因素，然而传统治疗策略对肿瘤干细胞往往不具有靶向性。随着分子生物学研究的不断发展，研究者们发现姜黄素是靶向结直肠癌肿瘤干细胞一个新的抑制剂，并逐渐探明了姜黄素靶向结肠癌干细胞的作用机制。

这些研究者们的研究结果表明姜黄素未来或可成为治疗结肠癌，抑制结直肠癌干细胞生长，防止结直肠癌复发的一个重要靶向药物。

2、姜黄素如何靶向干预肿瘤干细胞？

姜黄素干预肿瘤干细胞调控通路

众所周知，在正常干细胞中，细胞的自我更新和分化的平衡由数个信号通路所调控，一旦信号通路失控就形成了肿瘤。大量的研究结果表明，姜黄素可以通过直接或间接影响肿瘤干细胞自我更新通路干预肿瘤干细胞生长，例如Wnt/β-catenin，Hedgehog和Notch通路。大多数（>90%）的结直肠癌患者有腺瘤性结肠息肉病或者β-catenin这两种突变中至少一种突变。

在一项姜黄素对肿瘤干细胞特异性抑制作用的研究发现，通过姜黄素处理的敏感性细胞系中，细胞克隆球形成能力下降、肿瘤干细胞标记基因或蛋白表达下降以及肿瘤形成受到抑制，这都表明姜黄素可以导致肿瘤干细胞出现特异性缺失。

利用姜黄素和FOLFOX联合作用于FOLFOX耐药的结肠干癌细胞，发现姜黄素联合给药后干细胞球显著减少，干细胞标志基因CD44和CD166表达下调，表皮生长因子受体EGFR的表达上调。

而在关于姜黄素及姜黄素类似物抗肿瘤作用的研究中也发现，姜黄素及姜黄素类似物能够靶向作用结直肠癌干细胞，例如发现姜黄素类似物CDF是结肠癌干细胞有效的抑制剂，新型姜黄素胶束剂型能够抑制结肠癌干细胞生存。

姜黄素改变肿瘤微环境干预肿瘤干细胞

肿瘤干细胞的生存需要特定的肿瘤微环境。在炎性肿瘤微环境中，核因子NF-κB通过活化的Wnt信号通路诱导非干细胞去分化，从而使组织获得肿瘤发生的能力，消除特定的肠上皮细胞RelA/p65（NK-κB亚单位）可阻断结直肠癌干细胞的扩增，表明体内炎症环境对CRC干细胞的产生具有重要作用。姜黄素能抑制IkB的降解而阻断细胞因子诱导的NF-kB的激活及致炎因子的表达，改变肿瘤干细胞生存的肿瘤微环境。

由于存在有助于化疗耐药性的肿瘤干细胞（CSCs），克服肿瘤复发仍然是治疗结直肠癌的一个主要挑战。姜黄素及其类似物已被证明，而且越来越多的证据表明，姜黄素及其类似物通过靶向干预、调节CSCs信号通路，改善肿瘤干细胞生存的肿瘤微环境，进而有可能以CSCs为靶向有效地杀死癌细胞，预防和治疗结直肠癌以及其他肿瘤。

3、干预结直肠癌干细胞的防治作用

终上所述，通过对结直肠癌干细胞（CSCs）的干预, 对结直肠癌乃至于其他肿瘤的预防和治疗都有积极的意义。

干预干细胞对结直肠癌的防治意义

1、早期识别正常的组织干细胞和CSCs，并对CSCs进行干预,可能成为一种预防肿瘤发生的手段；

2、针对CSCs内部异常活化的信号通路进行干预，如Wnt途径、TGF-β/BMP途径、Notch途径等，均可以促进细胞分化，减少细胞增殖；

3、消除微环境对干细胞的不良影响，在肉眼可见的肿瘤出现之前，肿瘤周围的基质细胞已经发生改变，平衡微环境中各种细胞和生长因子、炎症因子水平，可降低正常干细胞向CSCs转化的概率；

4、增强CSCs对化疗药物的敏感性，例如研究发现结肠癌细胞CD133+对化疗药5-Fu或奥沙利铂的抵抗性比CD133-结肠癌细胞更强，但是在加入IL-4抗体后，CD133+结肠癌细胞对化疗药物的敏感性增加，药物可显著抑制肿瘤生长。 

4、结论

作为一个中药提取物的姜黄素已被临床试验证明为耐受性良好、没有造成显著毒性的药物，而且具有良好的抗癌和抗CSCs潜力。未来可以进一步开发，使用更好的配方，以提高现有治疗方式的疗效，成为防治结直肠癌的一个重要靶向药物。