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口述 / 吴文
大家好！非常高兴今天能在这里就“骨髓纤维化的长期管理”进行交流。我们今天的内容分成四部分：首先是介绍什么是骨髓纤维化，第二部分是骨髓纤维化脾肿大的管理，第三部分是骨髓纤维化消耗性症状的长期管理，最后会介绍原发性骨髓纤维化的分期及治疗策略。
什么是骨髓纤维化
首先我们来介绍一下什么是骨髓纤维化？原发性骨髓纤维化（PMF），是造血干细胞异常所致的克隆性骨髓增殖性疾病。平时我们说的BCR-ABL阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤，也就是说MPN，它里面包含了三种疾病：除了我们今天要介绍的原发性骨髓纤维化，还包括了真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET)。
原发性骨髓纤维化的年发病率大概是0.5/10万-1.5/10万，主要的发病人群是老年人，中位诊断年龄是65岁。PMF的患者，他的生存期从几个月到数十年是不等的，如果是在纤维化期的，也就说是明显期的PMF患者，他的中位生存期大概3-7年。而纤维化前期的PMF患者15年生存率可达到59%。在整个慢性骨髓纤维化的过程中，MF患者必须要进行骨髓和外周血象的监测。在这个监测的过程中，如果原始粒细胞数达到了10%-19%，提示这个疾病进入了加速期。当骨髓或者外周血原始粒细胞大于等于20%，这个疾病提示是发生急性白血病的转化。
中国骨髓纤维化患者病情是什么特点呢？相对来说病情比较重，这一群病人里面78%的患者是原发性骨髓纤维化，22%的患者是继发性骨髓纤维化。继发性的骨髓纤维化是继发于真性红细胞增多症，或者是继发于血小板增多症。中国的患者在就诊时大多数已经是处于一个中危或者高危的阶段。50%的患者脾脏大小为肋缘下15CM，而且大部分是有脾肿大的症状。50%的患者在就诊的时候出现了贫血的症状，血红蛋白水平是小于99g/L的。
骨髓纤维化患者的主要症状
骨髓纤维化患者主要是有三大症状。这三大症状：一是脾肿大引起的症状，和脾肿大相关的。第二类是全身体质症状，包括瘙痒、低热、体重下降。第三类症状是因为贫血和血细胞减少引起的相关症状。
就诊的时候，血常规里面提示大部分病人，有55%的患者已经出现了贫血情况。少部分患者是伴有白细胞增多和血小板减少，但是也有部分患者可以表现为血小板增多或者白细胞减少。
贫血或者血细胞减少，对患者造成哪些影响呢？通常来说，贫血会导致乏力、心动过速、呼吸困难、头晕、胸痛、皮肤黏膜苍白，这主要是贫血的症状。血小板减少可以导致凝血困难和出血的情况。白细胞减少患者相对来说比较容易出现感染和发热的情况。
骨髓纤维化怎样确诊
如何诊断骨髓纤维化，如何来确诊？骨髓纤维化的确诊需要多方面进行评估和诊断。要通过这些方面，一个要根据患者的症状，根据血常规的检查，还要根据骨髓的检查。另外需要根据基因的检测。当然还必须要鉴别诊断，排除其他疾病的一些情况，继发性的一些骨髓纤维化。诊断是多方面的，是需要几个因素一起考虑，来进行一个综合的评估，才能进行骨髓纤维化的确诊。
我们怎么来看患者是不是有脾肿大？通常来说，医生的触诊检查是最简单、直接的。触诊就能发现病人是不是有脾肿大。一般来说，脾肿大分为轻度的、中度和重度的。当然，除了触诊，我们也可以给患者进行超声或者CT检查，有条件的也可以进行磁共振来进行脾脏容积的检测。通过这些影像学的检查，也可以发现患者是否有肝脾的肿大。
另外，骨髓纤维化需要进行基因检测，必须要检测的项目包括这四项：JAK2、MPL、CALR和BCR-ABL，这四个基因。通常来说，80%-90%的原发性骨髓纤维化的患者是有JAK2、CALR或MPL三种基因的突变，此外大约10%的患者我们叫三阴性的患者。还有一些和髓系肿瘤相关的基因，也是可以进行检测的，包括：TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、DNMT3A。这些都是可以根据情况进行检测。
骨髓纤维化的确诊中非常重要的部分，就是必须要进行骨髓检查。骨髓检查除了做骨髓穿刺涂片、外周血涂片分类以外，要进行骨髓活检病理细胞学的分析及网状纤维的染色。所以说骨髓检查里面除了涂片，非常强调是骨髓活检的病理细胞学分析。
通过这些骨髓检查，可以判断骨髓纤维化的严重程度。按照目前国际MF的分级，分成MF0、MF1、MF2和MF3这些级别。级别越高，就说明纤维化程度越严重，疾病相对来说也越严重。
对于骨髓纤维化的患者，还必须进行血液学的检查。通过血常规我们就可以发现，可能患者会出现红细胞的减少，这个提示有贫血。当然，在血常规的结果里面，我们可以分析红细胞、血小板和白细胞的数量，除了数量，还要观察红细胞、血小板和白细胞的大小、形状。通过数量和形态的分析，能够全面地反映骨髓纤维化血常规的情况。
骨髓纤维化来说是一个慢性骨髓增殖性的肿瘤，所以它的治疗目标分成两类。一类是短期目标，一类是长期目标。对于短期目标来说，主要是缓解贫血、改善脾肿大引起的症状，改善患者的生活质量。它的长期目标是要延长生存，改善或者逆转骨髓纤维化，甚至于治愈。当然，对治愈来说，是一个非常漫长的过程。这个是终极的目标，目前来说，要达到治愈还有很长的路需要走。
骨髓纤维化的治疗方法
目前来说，骨髓纤维化的治疗有哪些方法呢？其实治疗都是围绕着这些症状和体征来开展的。对于贫血，目前来说，我们主要的治疗手段有糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素以及免疫调节剂。这是针对贫血的一些治疗。对于脾肿大的治疗主要是有羟基脲、芦可替尼、脾切除或者是局部的脾区照射。对于体质性症状，患者体质性症状严重的话，主要还是芦可替尼的治疗。对于非肝脾内的造血，就是说髓外造血，我们可以低剂量病灶局部放疗。如果预估患者的生存时间短，而且符合移植条件，能够找到移植相关的配型，经过慎重的权衡利弊以后，可以选择干细胞的移植。
骨髓纤维化会的合并症
骨髓纤维化会出现哪些合并症？常见的威胁到生命的合并症包括急性白血病的转化、血栓性或者是出血性事件，另外包括器官衰竭和感染。对于血栓性事件来说，主要临床会发现一部分患者可能会有脑梗和心梗的血栓性事件的发生。这个临床中是需要注意的。肝脾肿大可能带来的合并症包括门脉高压以及静脉曲张出血。
原发性骨髓纤维化脾肿大的管理
接下来讲一下原发性骨髓纤维化脾肿大的管理。正常成人的脾脏大致有巴掌那么大，脾脏是机体最大的一个免疫器官。在正常的状态下，我们是摸不到脾脏的，如果是仰卧位或者右侧卧位，可以摸到脾脏的边缘，就说明已经出现了脾肿大。脾脏是一个储存血液的器官，可以说是人体的血库。在人机体血液中出现了病菌、抗原、异物、原虫的时候，脾脏中的巨噬细胞、淋巴细胞就会吞噬这些异物。所以说脾脏又是一个人体的过滤器。此外，脾脏还可以制造免疫球蛋白、补体等免疫物质，发挥免疫作用。
骨髓纤维化的患者，发生脾肿大是和JAK-STAT通路活化有关。骨髓纤维化的患者80%-90%都可能会发生基因突变。这个基因突变主要是JAK-STAT这条通路上的异常。这个通路异常以后，导致造血祖细胞持续增殖，骨髓纤维化造成无效造血，髓外造血以后，造成了脾脏的肿大。此外，JAK-STAT这条通路异常以后，人体可以释放很多的炎性细胞因子，这些炎性因子也可以促进骨髓纤维化的发生。最后也是能够造成脾脏的肿大。
脾脏肿大的危害
脾脏肿大主要会引起患者的不适，可以导致早饱感，就是吃了一点东西就觉得顶住了，还有腹部的胀痛，腹部的不适，隔膜的刺激导致的咳嗽、活动困难，甚至门脉高压。大部分脾脏肿大会导致局部缺血，甚至于有些病人会发生脾梗死，如果发生脾梗死可能会剧烈疼痛。脾肿大还可以导致血细胞的减少，刚才说的贫血或者是白细胞和血小板的减少。
之前国内外的资料显示，脾脏的体积越大，骨髓纤维化患者的生存越差。研究显示，脾脏体积越是大的患者，来看这两张图，是脾脏轻度肿大的患者和脾脏重度肿大的患者，显示脾脏重度肿大的患者，他的生存期相对比脾脏轻度肿大的患者来说要差很多。所以我们说脾脏体积越大，他的生存越差。
如果没有经过有效的治疗，根据COMFORT的结果，COMFORT的研究都包含了是中危2和高危的患者。在这个临床研究中发现对于安慰组的病人，前12个月是进行一个安慰剂的治疗，可以看到在前12个月，都是脾脏情况逐渐加重，也是严重影响了患者的生存。所以说如果没有有效的治疗，脾肿大会逐渐加重。
脾肿大的药物治疗
对于脾肿大的药物治疗，我们可以分成传统药物治疗以及新型的靶向治疗。在我国治疗有症状的脾脏肿大的首选药物是羟基脲，但是羟基脲的有效率只有40%。如果羟基脲没有效，也可以改用其他降细胞的药，包括干扰素。但是这些药物对脾肿大的治疗效果都是相对有限的。
我们再看一下新型的靶向药物芦可替尼。芦可替尼是直接作用于骨髓纤维化发病机制的关键部位，它抑制了JAK-STAT这条通路上的问题，是我国目前唯一的一款口服的靶向药。无论是国内，还是国外的指南，都推荐症状性的脾肿大的患者可以接受芦可替尼治疗。
芦可替尼治疗是针对PMF的发病机制。因为PMF的患者是JAK/STAT这条通路异常活化。芦可替尼主要是起到了抑制这条通路上的异常活化，产生药物的治疗作用。芦可替尼治疗骨髓纤维化显示是一个相对能够快速起效，而且能够显著缩脾的药物。COMFORT的资料显示，芦可替尼治疗3个月后就可以看到明显的缩脾效果。缩脾的疗效好，对患者的生存来说也越好。全球的一项开放性研究显示，如果是芦可替尼治疗，缩脾效果能够大于等于50%的患者，相比较那些缩脾体积小于25%的患者，他的生存期明显地延长。所以我们说缩脾效果越好的患者，他的生存期也是越好。
原发性骨髓纤维化的消耗性症状管理
接下来我们介绍一下消耗性症状的管理。骨髓纤维化的体质症状主要包括发热、盗汗、体重下降。在所有的预后评分中，出现的体质症状，都被认为是影响患者预后的因素。
除了刚才说的这三大体质症状以外，骨髓纤维化还伴有其他的全身症状。这些全身症状包括疲劳乏力，这个是发生率最高的，有早饱感、腹部不适、注意力不集中、瘙痒和骨痛的症状。
骨髓纤维化患者常为水源性瘙痒
这里要和大家特别介绍一下，骨髓纤维化患者瘙痒的情况。这个瘙痒我们通常说是一个水源性的瘙痒。患者接触水的部位发生比较剧烈的灼热、瘙痒，但是皮肤上面没有看到一些持久性的病变。也就是说骨髓纤维化的患者我们不建议经常洗澡。如果洗澡，建议水温不要太热。因为如果经常洗澡或者是水温过热，都会引起剧烈的瘙痒。美国梅奥医学中心统计，大概有38%的患者，可能会发生瘙痒。
骨髓纤维化的患者在诊断前的两年内，80%的患者已经出现了全身的症状，只是在临床中很多患者觉得这只是乏力、骨痛、瘙痒，并没有和骨髓纤维化进行关联。
骨髓纤维化症状带来的影响
骨髓纤维化相关的症状严重影响了患者的生活质量和社会功能。来自六个国家的网络调查，可以发现骨髓纤维化患者的生活质量，包括缺勤、干扰日常生活，对患者来说造成很大的困扰。
这张表格是MPN 10，是骨髓纤维化症状的量化表。通常来说，骨髓纤维化的患者对这张表格还是比较熟悉的，因为医生在诊治的过程中会给患者进行这方面的评估。MPN 10一共是要评估骨髓纤维化的10个症状，包括疲劳、早饱感、腹部不适、活动力不佳、注意力不集中、夜间盗汗、皮肤瘙痒、骨痛、发热以及体重下降。这10类症状，从0分到10分，单项的，如果是大于等于7分，单项的症状是已经严重的。4分-6分是中度的，小于4分是轻度的。总分是0-100分，如果患者总的积分大于44分，他的症状应该是非常严重的。
这个量化评估表MPN 10主要可以评估症状的负担，疾病有没有进展，以及治疗的应答。因为如果治疗应答好的话，症状积分是会明显下降的。在平时的操作过程中也是非常简单、好用的一个症状评估的有效工具。
如果不加干预，我们也可以发现患者的症状负担是进行性加重的。 欧洲白血病网络-意大利血液学会(ELN-SIE)也是推荐芦可替尼治疗有症状的骨髓纤维化患者。这里刚才说的如果MPN 10的量表总分大于44分，或者是瘙痒单项评分大于6分，有体重下降、不明原因的发热，只要是上面有任何一条的患者，都推荐使用芦可替尼。芦可替尼治疗MF能够快速改善症状。这个无论是国内和国外的研究结果都是提示了，它能够非常显著、快速地改善多种临床症状。
原发性骨髓纤维化的分期及治疗
最后我们讲一下，原发性骨髓纤维化的分期及它的治疗策略。对于骨髓纤维化患者来说，首先确诊了以后，必须要进行一个分层治疗，主要是分成低危、中危-1、中危-2/高危。对于低危的患者，如果是没有症状的，可以观察或者是进入临床试验。如果是有症状的患者，可以用芦可替尼干扰素、羟基脲或者是临床试验。中危-1的患者，可以用芦可替尼，或者是进入临床试验。当然有一部分患者也可以进行观察，也有部分患者可以进入干细胞移植的状态。
对于中危-2和高危的患者，如果适合骨髓移植的，直接进入干细胞移植的准备阶段，接下去就是进行移植。不适合骨髓移植的，可以进行芦可替尼的治疗。不适合骨髓移植或者是仅仅有症状性的贫血，也可以用一些改善贫血的药物，譬如达那唑、雄激素、免疫调节剂，比如说来那度胺、沙利度胺、波尼松，也可以参加临床试验。这个是NCCN，美国的最新指南推荐。
异基因造血干细胞移植
异基因干细胞移植是目前唯一可能治愈PMF的一个治疗方法。但是这个治疗方法有相当高的治疗相关死亡率以及罹病率。常规强度预处理的干细胞移植患者，一年治疗的相关死亡率是30%，总体的生存率大概是50%。骨髓纤维化的病人是不是做异基因干细胞移植，是需要权衡的。符合移植条件的病人，可以慎重地进行考量。
这个考量需要考虑什么因素呢？一个是IPSS高危的病人，因为这些病人通常的中位生存期是27个月。中危-2的病人，他的中位生存期是48个月。有输血依赖的病人，病人需要依赖于输血，他的中位生存期是20个月，也是可以考虑的。另外有不良遗传学的异常。
其他的可能会导致干细胞移植失败的不良因素，包括红细胞输注负荷，如果负荷很大，对移植相关是不利的。重度的脾肿大，是非HLA相合的同胞供者，也就是说无关供者相对也是不利的。所以需要进行一个综合的评估，疾病的晚期相对来说也是不利的因素。
贫血/血细胞异常的治疗
对于贫血的治疗，如果血红蛋白（HGB）<100 g/L，就可以开始贫血的治疗。贫血的治疗包括糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素、免疫调节剂，或者是适当的一个输血治疗，但是这些治疗都有它的不足。
脾脏肿大的风险分层治疗
如果是有严重脾肿大，就是脾肋缘下达到15公分以上，或者是说有症状，有左上腹的腹痛，或者是有早饱感。对于这一类病人，有脾脏肿大的病人，我们也可以进行分层。中危-1的病人，如果是有症状，或者是脾肿大很严重的，首选可以用羟基脲或者干扰素，治疗没有效果的话，可以用芦可替尼。
中危-1的病人如果有症状，而且脾脏非常大，肋缘下是15公分的，可以用芦可替尼治疗。中危-2和高危的病人，只要有症状，或者是其肋下大于15公分的，也是直接推荐用芦可替尼来治疗。
国外的资料显示，芦可替尼治疗骨髓纤维化可以改善患者骨髓纤维化的程度，或者是能够稳定骨髓纤维化的程度。总体来说有82%的患者，他的骨髓纤维化是程度改善或者是稳定。针对中国的骨髓纤维化患者，我们得到的数据有77%的患者是骨髓纤维化稳定或者改善。
芦可替尼可以显著延长骨髓纤维化患者的生存，通过COMFORT的资料显示，芦可替尼组的患者，他的中位生存期是达到了5.3年。对照组是3.8年。这一群患者原来都是中危-2和高危的患者，通常这些患者治疗的生存期比较短，通过芦可替尼治疗还是能够明显获益的。
芦可替尼治疗期间的监测项目
芦可替尼在治疗的过程中，我们需要监测一些什么项目？在开始治疗前要进行血常规的检查，当然还有其他的一系列检查需要做。但是在整个治疗的过程中，血常规是需要密切监测的。其他还包括肝肾功能。在开始治疗前，血细胞的检查包括白细胞、血小板和红细胞的分类计数。治疗的第一个月里面，也就是说治疗的前四周里面，每周监测一次血常规。治疗一个月以后，是建议2-4周监测一次，直到芦可替尼的剂量达到稳定。根据临床需要，之后我们可以进行随访。随访可以是一个月一次进行监测，医生会根据这个病人情况告知患者监测的频率。
今天介绍的的“骨髓纤维化的长期管理”相关内容就是这些，谢谢大家！
吴文
主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院
血液科转化医学病房主任
1999-2000
香港大学医学院，玛丽医院血液-肿瘤科、血液肿瘤及骨髓移植Research Fellow
2000-2015
瑞金医院血液特需病区主任
2017-至今
瑞金医院血液科转化医学病房主任
作为高级研究人员及主要参加者，承担了国家“九五”攻关、科技部973计划、国家自然科学基金、国家教委、卫生部科研基金、浦江人才 计划等十余项科研课题，并取得了上 海市科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖和卫生部科技进步三等奖。
擅长：
血液恶性肿瘤，慢性骨髓增殖性肿瘤（骨髓纤维化、红细胞增多症、血小板增多症），贫血及血小板减少症。