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近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种特殊的代谢酶类或有望成为新型分子靶点帮助开发新型癌症疗法。文章中，研究者首次成功解析了人类ATP-柠檬酸裂合酶（ACLY）的3D结构，该酶在人类癌细胞的增殖和其它细胞过程中扮演着关键角色，深入理解该酶的功能有望帮助研究者开发有效的靶向性癌症疗法。

图片来源：Nimbus Therapeutics; Liang Tong, Columbia University, Nature

此前研究中研究者分析了ACLY的片段结构，而本文中研究者在高分辨率下对ACLY的完整结构进行了分析；研究者Liang Tong说道，ACLY是一种特殊的代谢酶，其能控制细胞中多个过程，包括癌细胞的脂肪酸合成等，抑制该酶的功能就能控制癌症的生长；此外，该酶还有其它角色，包括胆固醇生物合成等，因此该酶的抑制剂或能帮助控制机体胆固醇的水平。

ACLY在多种类型癌症中都处于过度表达状态，而且研究表明，关闭ACLY的功能会诱发癌细胞停止生长和分裂，解析ACLY的复杂分子结构或许也能帮助开发靶向性药物疗法。文章中研究者利用低温电子显微镜（cryo-EM）技术解析了ACLY的复杂结构，该技术能对冷冻的生物样本进行高分辨率成像，随后一系列的2维图像就能被计算机组装成为精确详细的复杂3D模型结构，比如蛋白质、病毒和细胞等。

Tong表示，药物开发的一个关键步骤就是在分子水平下理解化合物的工作机制，以ACLY为例，我们就需要确定与靶点相结合的化合物结构；低温电子显微镜检查结果就能揭示一种有效抑制ACLY的分子机制，酶类结构的明显改变往往是抑制剂结合所需要的，这些结构改变会间接阻断特殊物质与ACLY的结合，从而抑制酶类活性，而ACLY抑制的新型机制或许能帮助研究人员开发治疗癌症和代谢性障碍的新型药物。后期研究人员还将继续深入研究通过解析ACLY的新型3D结构来为开发新型癌症疗法提供新的线索和思路。

原始出处：

Jia Wei, Silvana Leit, Jun Kuai, et al. An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase. Nature, 2019 DOI:10.1038/s41586-019-1094-6

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