现如今，CAR-T在血液肿瘤乃至某些实体瘤上的成功和不俗表现大家都早已耳熟能详，随着两款CAR-T细胞药物的获批上市，这一领域已然热到滚烫，迅速成为了生物医药领域的重点突破方向，但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉。

CAR-T细胞疗法(图片来源 MSKCC)

其中最令人担忧的则是细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，CRS即免疫刺激分子产生激增。可能会导致危险的高热、低血压以及可能致命的呼吸困难。目前，虽然有药物能够控制CRS，但并发症仍然是其成为标准医疗护理的障碍。

近日，来自意大利圣拉菲尔医院-圣拉菲尔科学研究所和MSKCC(Memorial Sloan Kettering癌症中心)的两个研究团队的两项独立试验均证明了：CRS是由炎性分子IL-1引发的，在治疗方案中加入抑制IL-1的阿那白滞素(IL-1抑制剂阿那白滞素anakinra)能够有效控制CRS和神经毒性。

Anakinra(抑制IL-1)消除神经毒性，tocilizumab(抑制IL-6)不能消除神经毒性(图片来源 nature)

另外，MSKCC的研究人员还设计了能够产生和分泌IL-1活性阻断剂的CAR-T细胞，以此预防而非治疗CRS。

导致这种副作用的罪魁祸首似乎有点出人意料，竟然不是增强的免疫细胞本身。

Michel Sadelain教授(图片来源 nytimes.com)

这项研究得到了Alexander S. Onassis Public Benefit Foundation，Juno Therapeutics和MSK的支持，且MSK已经提交了预防CRS的专利，Theodore Giavridis和Michel Sadelain被列为共同发明人。

对此，MSK细胞工程中心主任，CAR-T领域先驱Michel Sadelain教授表示：“早就有人认为CAR-T细胞本身会引起CRS，但是我们发现这种副作用很大程度上归咎于另一种称为巨噬细胞的免疫细胞类型。”

在小鼠进行CAR-T细胞移植后，建模CRS显示巨噬细胞是CRS和神经毒性发展的关键参与者(图片来源 nature)

研究人员在他们实验室中创建的小鼠CRS模型中发现了这一现象，该模型与接受CAR治疗的患者经历CRS有许多相似之处，因此是提出有关的潜在生物学问题的好方法。

Theodore Giavridis(Sadelain lab)说：“在这项工作之前，没有可靠的小鼠CRS模型可供使用，这限制了我们提出问题并验证关于导致CRS的假设的能力。”现在，科学家们知道了涉及的细胞类型，他们可以考虑更有效地治疗甚至预防CRS的方法。

罪魁祸首

CRS有时被称为细胞因子风暴，患者在接受CAR-T细胞输注后，所有细胞因子都会被激发，其中已知导致这一副作用的细胞因子是白细胞介素-6(IL-6)。因此，目前控制CRS最好的方法是施用阻断IL-6活性的药物。

细胞因子释放综合症，有时被称为细胞因子风暴，是由T细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用引起的(Credit: Giavridis/Sadelain)

虽然T细胞能够产生IL-6，但研究小组发现这些细胞并非是在CAR-T治疗的小鼠中发挥作用的主要细胞。相反，巨噬细胞聚集在肿瘤周围的区域以及产生它的CAR-T细胞周围。

巨噬细胞功能的调节决定了CRS的严重程度(图片来源 nature)

Giavridis说：“巨噬细胞是产生IL-6的典型子细胞类型。

为了证明巨噬细胞是导致CRS的罪魁祸首，该团队从两个角度来解决这个问题。首先，他们设计了能特异性激活巨噬细胞的CAR-T细胞。他们发现在这种情况下，小鼠的CRS明显恶化。然而，当它们阻止巨噬细胞活性时，CRS的严重程度显著降低。

临床转化

另外，值得注意的是，虽然该研究是在小鼠中进行，但结果具有重要的临床转化影响。

IL-1Ra在不影响抗肿瘤有效性的情况下，能够使小鼠免受严重CRS影响(图片来源 nature)

巨噬细胞需要一个被称为IL-1的分子来完成他们的工作，因此阻断这种分子能够提供抑制巨噬细胞活性，从而抑制CRS的方式。

Giavridis表示，医生可以通过两种方法阻止IL-1：为病人提供称为IL-1阻滞剂的药物，这些药物很容易获得，安全且已获得FDA批准。他指出，这是医生可能首先尝试的，目前，MSK的医疗团队已经准备在临床上测试阻断IL-1对CRS的影响。

第二种方法是设计能够产生和分泌IL-1活性阻断剂的CAR-T细胞，这是一种更高科技的方法，从长远来看，可能会有更多的吸引力。

在进一步的研究中，该团队测试了这两种管理方法，发现两种方法均能有效地减弱CRS而不损害CAR-T细胞的有效性(本研究中使用的是以CD19为靶点的CAR-T细胞)。

CAR领域的进一步探索

2017年，FDA批准了两款CAR-T细胞治疗产品，分别用于治疗青少年急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，CRS最常见于这两种癌症类型。

Sadelain博士说：“但副作用不可能仅限于此，CRS也可能发生在其他癌症的CAR治疗中，研究人员对于寻找CRS的明确解决方案有着浓厚的兴趣，因此CAR治疗可以得到更广泛的应用。”

Giavridis认为，令人兴奋的是，我们开始对不同的细胞类型在CAR-T疗法副作用中扮演的角色有了清晰的认识。现在我们有了一个模型我们可以对假设进行测试。

综上所述，两个独立实验室得出的互补性发现表明，通过为病人提供称为IL-1阻滞剂的药物(阿那白滞素)，或设计能够产生和分泌IL-1活性阻断剂的CAR-T细胞均可以有效控制甚至预防CRS和神经毒性。接下来，需要的是进一步的临床验证。

参考出处：

https://www.mskcc.org/blog/study-identifies-new-way-combat-serious-car-cell-therapy-side-effect

DOI:10.1038/s41591-018-0041-7

DOI:10.1038/s41591-018-0036-4

https://www.nature.com/articles/s41591-018-0068-9

来源：医麦客 2018-05-29