不孕不育症是一种发病率很高的常见疾病，据统计，全球范围内平均每7-8对育龄夫妇中就有1对患有不孕不育症。这种疾病虽然对患者身体伤害不大，但却剥夺了患者为人父母的权力。 在不育患者人群中，约50%是由男方因素引起的，引起男性不育的因素很多，包括激素内分泌异常、感染因素、遗传因素、环境因素以及放化疗暴露等[1]。其中遗传因素引起的不育症占30%。近年来，越来越多的男性不育研究将注意力集中到遗传因素，尤其是Y染色体微缺失上。男性不育的主要遗传学因素有克氏综合征、囊性纤维化及Y染色体微缺失[2]。在精子发生障的遗传学病因中，Y染色体微缺失发生率位居第二，仅次于克氏综合征。Y染色体上存在AZFa、AZFb、AZFc三个生精相关功能区域，其中一个区域或多个区域的联合缺失都会导致精子发生障碍。1976年Tiepolo等发现6名无精子症患者Y染色体长臂缺失，提出无精子症因子存在[3]，揭开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕。1996年Vogt等进一步将AZF划分为三个区域：AZFa，AZFb和AZFc[4]。
研究表明，AZFc缺失的患者进行辅助生殖效果较好，但经ICSI治疗后，父亲有可能将AZF缺失遗传给男性后代[5]。这些患者的男性后代都将是AZFc缺失的携带者。AZFc缺失的患者通过PGD选择女性胚胎进行移植，可避免父亲将AZF缺失传给后代。另外有研究发现AZFc区域缺失的少精子症患者，其精子数目有进行性下降的趋势，最后发展为无精子症。对AZFc区域缺失的少精子症患者，应尽早进行辅助生殖或者将精子冷冻保存。也有文献报道AZF缺失者也可以有正常的生育能力，遗传到后代时可能出现缺失类型放大，临床表现加重趋势[6，7]。因此在进行ICSI前，进行Y染色体微缺失检测，可防止将此遗传给后一代，Y染色体微缺失检测对指导临床方案具有重要作用。
部分具有生精障碍的男性不育患者存在Y染色体基因微缺失，染色体核型异常和Y染色体微缺失是导致男性无精子症、少弱精子症的重要病因，曾有研究证实[8]，在对照组120例健康男性中，AZF微缺失的发生率为0，证实男性原发性无精或少精与AZF微缺失密切相关，其特异性达100％，与文献报道结果类似。然而，在男性原发性不育患者中，排除了由于生殖道梗阻及缺损等因素后，AZF微缺失仅为6.6％，国内外各文献报道也在2％～10％，提示可能有其他Ｙ染色体缺失机制或其他遗传因素，应在后续的研究中进一步探索。
台湾大学报道的一项临床案例中[9]，一位患有严重少精症的29岁男性和同龄健康的妻子经ICSI手术孕育了一名男性婴儿。测序显示该名男性的Y染色体AZFc区有缺失（核型是正常的46，XY），并且他的儿子Y染色体上存在与其完全一致的缺失。然而这位男性的父亲Y染色体却完全正常，DNA指纹图谱证明了他们之间的亲缘关系。
韩国卫生与福利部支持的一项研究[10]发现，在4对接受ICSI手术并生育男性婴儿的夫妇中，两例父亲AZFc区有缺失，另两例为AZFb缺失。发现Y微缺在两名婴儿中垂直传播，而另外两例中缺失区域扩大。同时，有7名AZF区位点缺失的男婴，他们的父亲是没有缺失的。
此外，近年来有研究显示[11]，Y染色体微缺失会增加胚胎非整倍体发生的风险，使得ART手术流产的几率升高。
由此可见，纵使ART也无法避免Y染色体微缺失的影响，甚至会引发更严重的问题。
Y染色体微缺失检测的临床意义
男性不育患者，尤其是无精或严重少精症患者的Y染色体微缺失检测非常必要，不仅有助于明确病因，还可预测睾丸取精术（TESE）获取精子的可能性（AZFc区缺失有50%的几率可取出精子，但若整个AZFa、AZFb、AZFa+b或AZFa+b+c区缺失，则几乎没有精子形成的可能）[12]，从而避免不必要的有创措施，减少身心痛苦和经济负担。
提升辅助生殖成功的几率：AZFc区缺失患者的精子数量有进行性下降的趋势，通过建议其尽早生育或者精液及时冻存，可避免以后想生育时睾丸穿刺取精的痛苦，且精液质量也较高[12]。
遗传咨询，指导优生优育：由于Y染色体微缺失在男性后代中有垂直遗传甚至缺失扩大的趋势，可向患者及其配偶提供遗传咨询，决定是否进行辅助生殖，或进行种植前的遗传学诊断（PGD)选择性移植胎女性胚胎来避免微缺失的发生。
国际指南和相关标准
EAA/EMQN是国际公认的男科学术权威，其制订的Y染色体微缺失检测指南已修订至第三版[13]。指南始终推荐多重PCR检测应将（sY84、sY86），（sY127、sY134）及（sY254、sY255）作为AZFa、AZFb及AZFc区的STSs检测位点，且应选用SRY及ZFX/ZFY为内质控基因。此6个位点能够诊断几乎所有临床相关及95％以上文献报道的AZF缺失情形，满足常规诊断需求。
2017年9月，中国Y染色体微缺失筛查质控联盟（YEQA）正式成立。相信随着联盟的成立，我国Y染色体微缺失的实验操作规范和诊疗水平提高将不断得以实现。
此外，不孕不育症的正确认知还需加强宣传教育，破除“不孕不育都是女性的原因”等思想桎梏，引发社会对男性生殖健康的更多关注。愿医学进步能守护每位男性做父亲的权力！
达瑞生殖是一家为产前诊断与辅助生殖提供一站式配套服务的公司，当下也致力于新型辅助生殖技术的开发、优化和整合创新，以改善人们生育质量为己任进行不断的探索和实践。本检测项目（Y染色体微缺失）应用多重PCR技术，对Y染色体AZF区域上的序列标签（STS）进行多重PCR检测，判断STS存在情况，从而得出Y染色体微缺失情况；结合目标区域捕获技术及高通量测序技术，对Y染色体AZF区域进行富集，通过高通量测序技术检测AZF区域序列信息，结合生物信息学分析方法，分析Y染色体AZF区域信息，从而实现对Y染色体AZF微缺失状态的检测。
参考文献
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[4] Vogt P H，Edelmann A，Kirsch S，et al.Human Y chromosoome azoospermia factors（AZF）mapped to different subregions in Yq11[J].Hum Genet，1996，5（7）：933.
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