个体内变异在30%附近的2 种生物等效性试验设计比较

Comparison between two different bioequivalence designs with within － subject variation around 30%

来源

中国临床药理学杂志，第35 卷第7 期2019 年4 月

作者

魏敏吉，张朴

北京大学第一医院临床药理研究所

摘要

目的：在生物等效性( BE) 研究中，经常会遇到预计的个体内变异( CVw)在30%附近的BE 项目。本文的目的是比较平均生物等效性方法( ABE) 和参比制剂标定的生物等效性研究方法( ＲSABE) 在个体内变异30% 附近的成功率情况。

方法：用数据模拟的方法，构建生物等效性数据，计算不同试验设计下的BE 成功率。

结果：当CVw 在30% 附近时，不同设计可以获得不同的成功率。同样例次( 受试者例数× 周期) 下，使用2 周期的ABE 方法，更适合CVw ＜ 30%的数据，而ＲSABE 方法适合CVw≥30% 的数据。使用ＲSABE 时，对CVw≥30%的数据，3周期( 部分重复) 的方法比4 周期( 完全重复) 的方法更高效些;而对于CVw ＜ 30%的数据，4周期的方法比3 周期的方法更高效些，但两种方法的差异并不大。

结论：BE 试验设计时，需要考虑不同设计方法的影响。

正文

生物等效性( BE) 的变异来自试验数据的计算结果，当预计的BE 研究项目的个体内变异( CVw) 高于30%时，可以按照平均生物等效性( ABE) 方法，也可以使用参比制剂标定的生物等效性( ＲSABE) 进行设计［1 － 2］。

对于高变异药物，采用ABE 方法，随着CVw的提高，例数将越来越多;RSABE方法需要的研究例数不多，且随着CVw的提高，例数增加不明显。在实际试验过程中，因某些原因，虽然是按照个体内变异大于30% 采用RSABE 方法进行设计，但最终获得的个体内变异在30% 以内，此时按照法规要求，需要采用ABE 的方法进行生物等效性的计算。

由于ABE 和RSABE 的计算原理不一致，因此，会存在一些情况，按照RSABE 的方法是等效的，但按照ABE 的方法又可能是不等效的。

在进行BE 方法设计时，需要考虑这种复杂情况。另外，RSABE 有3 周期和4 周期设计方法，哪种方法应对这种情况更高效? 当CVw＜ 30% 时，3周期和4 周期的ABE 的计算结果与2 周期ABE 的方法有何差异? 对于以上这些问题，目前没有完整的资料可以参考。

为了更高效地设计BE 试验，本文采用了数学模拟的方法进行上述问题的探讨。根据国家食品药品监督管理局( CFDA) 、美国食品药品管理局( FDA) 所采取的RSABE 方法，比较个体内变异在0. 25 ～ 0. 35，GMR 在0. 85 ～ 1. 20，把握度为80% 和90% 时，不同计算方法所得的结果有差异，为BE 设计时提供参考。

材料与方法

1. 模拟数据的产生

目前认为药代动力学参数峰浓度( Cmax) ，血药浓度－ 时间曲线下面积( AUC) 符合对数正态分布，即在这些参数取对数后符合正态分布。对某一药代动力学参数，其值由均值、周期因素、序列因素、受试者嵌套在序列中因素、制剂因素和残差组成，其中周期因素、序列因素、制剂因素为固定因素，受试者嵌套在序列中因素、残差为随机因素。

其中受试者嵌套在序列中因素服从( 0，σB2) 的正态分布，残差服从( 0，σW2)的正态分布，同一受试者内不存在受试者间差异。另外，为了简化起见，周期因素和序列作为固定因素暂不加入到模型中( 这两个因素的加入不影响统计结果) 。

基于以上原理产生2 周期、3 周期、4 周期的数据。

2 模拟数据的计算

本试验的目的是比较在CVw = 30%时，把握度在80%和90% 的例数下，通过模拟计算CVw= 0. 25，0. 275，0. 30，0. 325，0. 35 时的成功率( 相当于把握度) 。

ABE 方法－2 周期的方法虽然也可以使用模拟计算，使用Ｒ 语言中的power TOST 软件包可以准确地计算不同情况下的把握度。

RSABE 方法－3 周期方法使用模拟数据，应用SAS 程序，参考FDA 推荐的计算方法进行计算。RSABE 方法－4 周期方法同3 周期方法。

3 观察指标

列出不同把握度下，CVw= 30% 时的例数在CVw= 0. 25，0. 275，0. 30，0. 325，0. 35 时的成功率。

考虑到BE 试验中，总费用与受试者例数、周期、采血点有关，在每一周期的采血点一致的情况下，总费用与例数× 周期数有关( 例次) ，因此，比较3 种方法在不同CVw 时的例次变化曲线。

4 计算验证和实现

用Matlab 2012a 和SAS 9. 4 在微机上实现上述计算。

结果

1 程序和模拟数据验证

对于构建的CVw= 30% 的数据，经过模拟计算，其结果( 成功率) 与文献值是一致的［3 － 4］。本文中限于微机的计算速度，对于每种条件，重复运算的次数是2000 次。如果能够提高模拟次数，计算结果与文献结果会更加一致。

2 模拟数据的计算结果

在把握度为80% 和90% 的情况下，以CVw=30%时的例数作为其他CVw 值下的例数，进行模拟计算，计算结果见表1 ～ 表6。绘制把握度为80% 和90%时，例次随GMR 的变化情况，结果见图1 和图2。

2 周期的设计，在GMR、例数不变时，试验的成功率随着CVw增大，而逐渐减少; 3 和4 周期的设计，在GMR、例数不变时，试验的成功率随着CVw增大，变化比较复杂: 在GMＲ 接近1 时，试验的成功率随着CVw 增大，而逐渐减少; 而在GMR 偏离1 较远时，在CVw＞ 30%时，CVw越大，成功率越高; 在CVw ＜ 30%时，其成功率低于在CVw≥30%时的数值。在CVw =30%时，3 种试验设计的例次随GMR 的变化基本一致，只是在GMＲ 偏离1 较多时，2周期的例次＞ 3 周期的例次＞ 四周期的例次。结果见图1 和图2。

当CVw 在30%附近时，对同一个数据，不同设计可以获得不同的成功率。

同样例次下，使用2 周期的ABE 方法，更适合CVw＜ 30% 的数据;RSABE 方法适合CVw≥30% 的数据。使用ＲSABE 时，对于CVw≥30%的数据，3周期的方法比4 周期的方法更高效些，而对于CVw＜ 30%的数据，4周期的方法比3 周期的方法更高效些，但两种方法的差异并不大。

讨论

本文以CVw= 30%处文献报道的例数，模拟计算CVw在30%附近的BE 试验成功率情况，方便直观地进行比较。

获得的结果可指导研究者更好地设计BE试验。另外，例次数据的比较中，没有考虑不同试验设计受试者的脱落情况，在实际BE 研究中，周期数越多，受试者的脱落率会越高。