最新研究证实：控制体重的是基因，并非意志力

通常，以往的研究表明携带MC4R基因突变的人容易肥胖，因为基因突变能阻止饱腹感从而导致肥胖。最近，科学家还发现，一部分MC4R突变让人们对吃东西不感兴趣。MC4R（melanocortin 4 receptor）是一种G蛋白偶联受体，它的破坏会导致肥胖。研究人员已经记录了多达300个这种基因的突变，它们是导致肥胖最常见的单基因原因。基因突变占严重肥胖儿童的6%。

以下是研究发现过程：

英国剑桥大学的一组研究人员在英国生物样本库(UK Biobank) 50万名年龄在40岁至69岁之间的人中鉴定出61种MC4R突变，对其进行了功能性描述，并且研究了它们与体重指数（BMI）和肥胖相关心血管代谢疾病之间的关联性。参与者提供了DNA样本和医疗记录，并允许研究人员多年来跟踪他们的健康状况。相关研究结果发表在4月18日的《Cell》期刊上，题目为“Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity”。

研究对象一生都很瘦，并不是因为他们有不寻常的新陈代谢。他们只是不太在意食物。

他们从不暴饮暴食，从不为下一顿饭而烦恼。现在，研究人员可能已经找到了原因。

这些人的基因发生了改变，降低了食欲。这也大大降低了他们患糖尿病或心脏病的几率。

总之，这个研究证实了一个研究人员希望更多人能理解的事实。有些人拼命减肥，有些人则不然，这是生物学上的原因，而生物学上的影响往往体现在食欲上，而不是新陈代谢上。体重增加过多或为保持苗条而奋斗的人比天生苗条的人更容易感到饥饿。

剑桥大学新陈代谢学医学教授Sadaf Farooqi博士和流行病学家Nick Wareham领导了这项关于食欲减退突变的研究。

这项研究利用了Farooqi博士以往对MC4R基因的研究。她花了20年的时间来研究这个基因，但最初的目的却是理解为什么有些人超重，而不是为什么有些人很瘦。

Farooqi博士和她的同事们发现，这种突变会破坏饱腹感，即饭后的饱腹感。正常情况下，当人们吃饭时，基因会被激活，并发出信号，告诉人们已经吃饱了。但有些人携带一种罕见的MC4R突变，这种突变会阻止基因发挥作用。因此，他们的身体永远得不到吃饱的信号。

他们总是觉得饿，而且经常超重。他们患糖尿病和心脏病的风险比没有突变的人高出50%。

而在这项新研究中，Farooqi博士和她的同事们发现，在一些瘦人身上，MC4R基因也处于突变状态，这是一种功能获得性突变，涉及一种此前未知的代谢途径。这些人不断地感到满足。大约6%的人携带这种保护性突变。

具有保护功能的关联性是由表现出偏向β-arrestin招募的信号传导的MC4R突变驱动的，并且促进MAPK（mitogen-activated protein kinase, 促分裂原活化蛋白激酶）通路激活。而不是由经典Gαs介导的环腺苷一磷酸产生。而且这一部分突变与显著更低的BMI以及更低的肥胖、Ⅱ型糖尿病和冠状动脉疾病患病几率存在关联性。

“这证明，MC4R即使不是最重要的，也是一个重要的体重控制器，” Farooqi博士说。新途径为预防肥胖药物提供了一个明显的靶点。

同一期刊上的另一项研究“Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood”也使用了这一人群的数据来开发肥胖的遗传风险评分。它可以帮助预测，早在儿童时期，谁是终身肥胖的高危人群，谁不是。

马萨诸塞州综合医院的心脏病专家Amit V. Khera博士和他的同事们寻求一种预测方式,从海量的微小的DNA的变化中找出谁注定会肥胖或是需努力减肥，而谁不需要关注体重问题。

科学家们根据基因组中200万个位点的DNA变化，得出了肥胖风险评分。得分最高的人平均比得分最低的人重30磅。在肥胖者中，60%的人得分较高。

“我们对这种差异感到震惊，”论文的合著者波士顿布罗德研究所(Broad Institute)的遗传学家Sekar Kathiresan博士说。

但英国生物样本库的样本只有成年人。“我们想知道，这一切什么时候开始?” Kathiresan博士说。

研究人员转向其他数据，证实了他们在其他30万名基因研究参与者身上的发现。科学家们发现，出生时得分高的婴儿和得分低的婴儿体重相同。

然而，到3岁半时，他们的平均体重明显比同龄人要重。到8岁的时候，这些孩子往往会变得肥胖，到了青春期后期，他们的体重平均比那些风险得分较低的孩子高出30磅。

Kathiresan博士说，“高分“不是决定性的”。这并不意味着仅仅因为你在前百分位，你就注定要失败。但高分确实表明，控制体重可能是一件难事。”

波士顿儿童医院的遗传学家Joel Hirschhorn博士指出，构成风险得分的基因组上的大多数位点与体重无关。目前还不清楚哪些是最重要的。

令他吃惊的是，肥胖似乎要到孩子8岁时才会真正固定下来。他说:“这八年可能很神奇，给了你一个与众不同的机会。”

西奈山伊坎医学院肥胖遗传学项目主任Ruth Loos指出，“这可能并不容易，总是饿着肚子的孩子会想办法得到更多的食物。”

“在我们这样的环境中，有很多诱惑，”她说，“便宜、美味、高热量的食物几乎随处可见，零食和蔬菜也很常见。那些有高肥胖风险的人可能更容易受到诱惑，”。

但马萨诸塞州总医院肥胖、代谢和营养研究所所长Lee M. Kaplan博士表示，风险评分也可能揭示出可能奏效的策略。

在10%的高危人群中，很多人并不胖。这是为什么呢?

有没有未被发现的基因可以对抗那些促使人们暴饮暴食的基因?还是这些人有很好的策略来应对饥饿和控制饮食？

参考文献：

Luca A. Lotta et al. Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.044.

Khera et al. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.028