引言：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。它可有效地抑制冠脉支架内血栓形成，降低缺血性心脏疾病患者的心力衰竭、心梗、恶性心律不齐的发生率, 进而减少再次入院的比率，从而大大改善患者预后，目前在临床上广泛用于心肌梗死、脑卒中和周围动脉缺血等动脉血栓性疾病的治疗。
但在临床应用中，为何病人遵医嘱用药，还会出现氯吡格雷用药抵抗？这个问题，还须拨开基因方知晓。
首先看两个临床案例。
案例分享一
患者陈女士，79岁，心电图显示：前壁心肌缺血，双下肢动脉CT血管成像（CTA）：下肢动脉局部血管闭塞，入院第六天行心脏冠脉造影诊断：冠状动脉左主干+三支病变，入院第八天早8点吃饭后有心绞痛发作，较快缓解。嘱患者规律服药，绝对卧床休息，复查血凝无明显变化。医师与临床药师讨论考虑氯吡格雷抵抗，予氯吡格雷药物基因检测。
氯吡格雷基因检测结果显示：患者CYP2C19基因型为CYP2C19*1/*2，代谢酶为中间代谢型，标注剂量的经氯吡格雷治疗可能无效，因而患者出现心绞痛等症状，心脑血管事件的发生风险增加。
临床药师建议临床医生增加氯吡格雷的服用剂量或改用替格瑞洛、普拉格雷等药物进行治疗。临床医生接受药师的建议，改用替格瑞洛进行抗血小板聚集治疗，并继续检测凝血情况。
出院情况：患者双下肢肿胀、疼痛、麻木较前好转，出院继续药物治疗。
随访：出院一个月后转上级医院行冠脉搭桥术，期间服用替格瑞洛，出院六个月随访各项指标正常，无不适症状，无心血管不良事件和ADR发生。
案例分享二
患者李先生，56岁，由于心梗接受心脏支架手术。术后李先生非常遵守医嘱，规律了自己的生活，调整饮食，最重要的是非常规律地按照医生要求服用氯吡格雷。然而半年之后，李先生再一次发生了心梗，再一次接受了搭桥手术。李先生对此很不理解，经过与临床药师沟通描述情况，临床药师考虑是氯吡格雷抵抗，建议李先生做一次氯吡格雷基因检测。
氯吡格雷药物基因检测结果显示：李先生CYP2C19基因型为CYP2C19*2/*3，即慢代谢型，携带者酶功能降低后丧失。临床药师建议停用氯吡格雷，改用替格瑞洛。医师采纳临床药师建议，给予患者抗血小板治疗方案：阿司匹林片+替格瑞洛的双联抗血小板治疗。按该方案使用15ｄ后，行冠状动脉造影，支架内未见明显狭窄病变。
患者二次支架术后５个月，进行电话随访，患者病情稳定。
以上两个案例均出现了氯吡格雷抵抗，下面就让我们从基因层面扒一扒氯吡格雷！
一、氯吡格雷是干嘛的？
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，能够防止缺血性事件再发，临床常用于冠心病（CAD）、急性冠状动脉综合症（ACS）、冠状动脉支架（PCI）及冠状动脉旁路移植（CABG)术后抗血小板治疗。但对于上同一种疾病，临床上不同个体对氯吡格雷的反应却存在差异，即使遵医嘱服用标准剂量氯吡格雷治疗后，仍有部分患者发生血栓栓塞等不良心血管事件（如心源性死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死、支架血栓等）。这是什么原因呢？临床上称氯吡格雷抵抗，不同个体基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的重要原因，目前与氯吡格雷相关的基因有很多种，常见的有临床意义的基因包括CYP2C19、PON1、ABCB1、CYP1A2。
二、氯吡格雷在体内是如何代谢的？
氯吡格雷是前体药物，体外无活性，口服经肠（ABCB1）吸收后，转运入肝脏，经肝药酶CYP2C19代谢转变为中间产物，再经PON1代谢后生成活性代谢产物，才能发挥抗血小板聚集功效。CYP2C19基因多态性较复杂，其中*1为野生型，携带者酶功能正常，属于功能正常等位基因，药物代谢等级为快代谢型；CYP2C19*2、*3为缺失型，携带者酶功能降低或丧失，属于无功能等位基因，药物代谢等级为慢代谢型；CYP2C19*17可增加酶的表达量，属于功能增加等位基因，药物代谢等级为超快代谢型。携带无功能等位基因（CYP2C19*2、*3）的患者服用氯吡格雷后，体内活性代谢产物的血药浓度降低，血小板抑制率降低，主要心血管不良事件发生率将明显增加；CYP2C19*17突变后，氯吡格雷活性代谢产物浓度增加，抑制血小板聚集的能力增加，出血风险高，需高度关注出血风险。转运体ABCB1基因突变时，转运体功能改变，氯吡格雷生物利用度下降；PON1基因突变时，其水解氯吡格雷生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板聚集能力下降。CYP1A2基因在氯吡格雷转化为活性代谢产物中发挥重要作用，CYP1A2基因多态性（*1C）可能影响氯吡格雷的疗效。与野生型*1相比，突变型*1C氯吡格雷出血风险增加。
图1. 氯吡格雷代谢通路图
三、氯吡格雷用药基因检测有必要吗？
怎么样，看完后是不是觉得服用氯吡格雷前做个基因检测很有必要呢，下面让数据来说话！
1. CYP2C19等位基因突变频率
表1. CYP2C19等位基因在不同种群中的突变频率
从表1我们看出，东亚人群中CYP2C19*2、*3等位基因的突变频率明显高于非洲、美洲、欧洲人群。CYP2C19*17等位基因的突变频率虽略低，但也占有一定的比率。
表2. CYP2C19等位基因在中国人群中的突变频率
表2明显给出了中国人群中CYP2C19*2、*3、*17的等位基因突变频率，不同的文章中突变频率有所差别，但基本规律一致，以红框标示文章举例，100人中有51人携带CYP2C19*2等位基因突变，突变频率占比25.5%，数字惊人，携带CYP2C19*3等位基因突变人数4人，突变频率占比2%，6人携带CYP2C19*17等位基因，突变频率占比3%。
以上数据可见，在我们中国人群中CYP2C19*2、*3、*17等位基因均会出现，而且突变频率很高，值得重视。
以上表格数据来源：美国临床药理学实施联盟（CPIC）指南补充资料，CPIC指南指出对于携带CYP2C19慢代谢型的患者，氯吡格雷对血小板抑制作用极大降低，残余血小板聚集率升高，心血管不良事件风险升高。换用其它抗血 小板疗法(若没有禁忌症)，如普拉格雷、替格瑞洛。
2. 权威机构支撑
2010年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的药物说明书中增加了“黑框警告”，同年8月，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）专家小组结合上述警告发表了相关报告。
“黑框警告”的内容：
图2. 氯吡格雷的药物说明书增加警告
警告：氯吡格雷抗血小板作用减弱，是由于患者携带CYP2C19功能缺失的等位基因。
提醒：临床医师可以对患者进行CYP2C19基因检测从而此项检查来判断患者CYP2C19的功能。
建议：已证实CYP2C19慢代谢个体，按推荐剂量服用氯吡格雷后，生成的活性代谢物较少，对血小板的抑制减弱。医生应考虑换用其它的血小板P2Y12抑制剂。
我国2015年7月由中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所，并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。指南指出：建议进行CYP2C19基因多态性的检测，增加PM基因型个体氯吡格雷的剂量，或选用其他不经CYP2C19代谢的抗血小板药物如替格瑞洛等。
四、氯吡格雷用药基因检测有哪些实际的意义？
1. 疗效预测
氯吡格雷用药基因检测可以有效预测氯吡格雷抵抗风险，给出合适剂量，提高氯吡格雷疗效，降低无效用药风险。从基因角度评估个体化药物治疗的效果，临床医师可以综合考虑患者的基因型实施给药方案。
如只检测CYP2C19*2和CYP2C19*3两个位点，则仅仅只能判断氯吡格雷抵抗风险，只能测出部分抵抗患者，会有漏检情况，且不能判断出血风险。
2. 费用节省
以临床案例分享二举例，如果李先生提前进行氯吡格雷用药基因检测，及时调整用药，那么就有可能避免二次支架带来的精神折磨以及经济损失，有可能帮助病人节省4~5万元人民币。
3. 助力科研水平提高
从多方面多角度收集临床信息，基因位点信息、血药浓度信息、用药时间信息、联合用药信息、介入手术信息、随访信息等，积累临床样本，运用这些信息要素建立抗血小板个体化治疗的风险预测模型，可以协助临床筛查高危患者，制定更加合理的个体化抗血小板治疗方案，进而发表科研文章，达到临床与科研相辅相成。
