当地时间6月6日，Cell出版社旗下的遗传学领域权威期刊《美国人类遗传学杂志》（The American Journal of Human Genetics，5年影响因子10.085）以论著（Article）形式在线发表了中南大学湘雅医院沈璐教授、唐北沙教授课题组的最新研究成果——《Expansion of human-specific GGC repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Diseaserelated Disorders》[1]。该研究在国际上首次揭示了神经元核内包涵体病致病机制与NOTCH2NLC基因中GGC异常重复扩增相关。中南大学湘雅医院老年病科田芸博士、神经内科王俊岭副研究员为共同第一作者，沈璐教授和美国Emory大学金鹏教授为共同通讯作者，中南大学湘雅医院为第一单位兼第一通讯单位。

神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease，NIID）是一种罕见的以中枢和外周神经系统及内脏器官内嗜酸性透明包涵体为特征的慢性进展性神经退行性疾病。该病临床异质性大，主要表现为认知障碍、肢体无力、感觉异常、自主神经功能障碍、共济失调、帕金森症状、癫痫、发作性意识障碍、卒中样发作、脑炎样发作等。目前主要通过皮肤活检或尸检等有创方法发现嗜酸性核内包涵体而确诊，发病机制尚不明了。

沈璐教授、唐北沙教授团队通过对一个遗传五代的肌无力表型NIID家系连锁分析将其致病基因定位于染色体1p13.3-q23.1，在全外显子测序（whole-exome sequencing，WES）未找到可疑致病突变后，通过长读长测序（Long read sequencing，LRS）发现了区间内人类特异的NOTCH2NLC基因内GGC异常重复扩增与该家系相关。进一步通过RP-PCR和GC-PCR发现在其他NIID家系（40例患者）及散发NIID患者的NOTCH2NLC基因5’端均存在异常GGC重复（≥66次）。从而在国际上首次鉴定出NOTCH2NLC基因为NIID的致病基因。随后，课题组对456个排除已知致病突变的其他神经退行性疾病家系先证者进行了NOTCH2NLC基因筛查，发现2个临床诊断为AD、3个临床诊断为PD的家系患者存在GGC异常扩增，且皮肤活检均发现嗜酸性核内包涵体。课题组由此提出了“NIID相关疾病”（NIID related disorders，NIIDRD）这一新概念，认为该组疾病由NOTCH2NLC基因的GGC异常扩增所致，临床可能并不罕见，在某些常见神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森综合征患者中同样存在。

图1：通过连锁分析结合三代测序发现NIID与NOTCH2NLC基因5’UTR区GGC异常重复扩增相关

图2：RP-PCR及GC-PCR证实NIID存在NOTCH2NLC（GGC）n异常扩增

图3：阿尔茨海默病及帕金森综合征家系中发现NOTCH2NLC（GGC）n异常扩增

图4：NIID患者NOTCH2NLC基因甲基化及表达水平与正常对照无明显差异

该研究首次鉴定了人类特异的NOTCH2NLC基因5’UTR区异常GGC重复是导致NIID相关疾病（包括认知障碍、运动障碍及肌无力型）的主要病因，不仅为NIID临床诊断提供了有效的基因筛查方法，也为进一步揭示神经退行性疾病的共同发病机制提供了重要线索。

沈璐教授、唐北沙教授团队一直致力于痴呆与认知障碍疾病、帕金森病及神经遗传病的基础与临床研究。目前，该团队已系统建立认知障碍、运动障碍及神经遗传病的规范化诊疗平台和生物样本库；在国际上首次提出中国家族性阿尔茨海默病、额颞叶痴呆的基因频率分布特点及临床特点；系统开展了中国汉族人群散发性阿尔茨海默病风险基因评估研究；鉴定克隆了遗传性共济失调新致病基因及阿尔茨海默病新风险基因等众多原创性成果。

参考文献：

[1] Tian et al., Expansion of Human-Specific GGC Repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-Related Disorders, The American Journal of Human Genetics (2019) , https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.05.013