作者：吕莉娟1 段红丽2 李慧2 尹爱华1
单位：1广东省妇幼保健院医学遗传中心，广州 511400；2广东省妇幼保健院产科，广州
本文来源： 中华围产医学杂志
自20世纪90年代 “成人疾病的胎儿起源学说”提出后，越来越多的研究证明生命早期的不良宫内环境不仅会影响胎儿的生长发育，也可能产生持续的结构功能改变，导致将来一系列成年期疾病的发生。子痫前期是以高血压为主要临床表现的系统性疾病，在孕早期由于子宫螺旋动脉重塑障碍和胎盘浅着床导致胎盘低灌注、血氧代谢障碍造成胎儿宫内缺氧、发育异常及孕妇高血压等。研究表明，除了对胎儿期的影响，子痫前期也可增加子代远期发生心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）[1]、肥胖[2]、神经发育异常[3]及再发子痫前期[4]等风险。以下针对子痫前期对子代远期健康影响的相关机制进行综述，以期为子痫前期子代远期发生CVD等疾病的预防及阻断寻找可行的思路。
一、子痫前期与子代代谢性疾病
子痫前期是导致早产和小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）的主要原因[5-6]。Sutton等[7]通过建立自发性子痫前期孕鼠模型发现，其SGA子代在成年早期出现过度的追赶性生长和瘦素抵抗的现象；另外SGA子代小鼠在成年早期出现高血压和心脏肥大等心血管异常和生殖轴信号改变的迹象。
研究发现，随着年龄增长，子痫前期患者的子代脂代谢有趋于异常的现象[8]。2012年，英国的一项包括8项病例对照研究、39 611例研究对象的meta分析发现，子痫前期与正常妊娠妇女的子代在10岁之前体重指数相似，但≥10岁后，体重指数比较差异有统计学意义[9]。Vatten等[2]对4096例年龄在13~19岁间的青少年女性的体重、血压、出生情况等进行调查问卷后发现，子痫前期患者的子代出生体重偏小，但青少年时期体重和体重指数则显著高于正常妊娠妇女子代（分别为62.5与59.1 kg，22.6与21.5 kg/m2，P值均＜0.001）。2017年，挪威的一项包括15 778例受试者的队列研究发现，与正常孕妇子代相比，妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy, HDCP）子代的体重指数和腰围分别增加了0.66 kg/m2和1.49 cm[10]。
子痫前期与子代血糖代谢异常也存在一定关系。研究发现，子痫前期患者的子代在青少年时期的胰岛素敏感性与同期正常孕妇的子代差异无统计学意义[11]。但不排除是青春期胰岛素敏感性生理性下降对结果准确性造成的影响[12]。Thomas等[13]研究发现，子痫前期患者的子代在45岁左右糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）升高（≥6%）的发生率显著高于正常妊娠的子代。2016年，赫尔辛基出生队列研究（the Helsinki Birth Cohort Study, HBCS）对1934年至1944年在芬兰出生的5 335例婴儿进行随访发现，HDCP患者是其子代成年期发生2型糖尿病的独立危险因素[14]。
二、子痫前期与子代心血管疾病
1.子痫前期影响子代血压：子痫前期增加子代患高血压和CVD的风险。Staley等[15]研究发现，孕8周时孕妇的血压与其子代儿童期和成年期的血压水平呈正相关。Rice等[16]对2012年至2013年在美国出生的 979例平均年龄为7岁的儿童进行随访发现，妊娠期高血压和子痫前期孕妇子代的收缩压显著高于正常孕妇的子代。Miliku等[17]研究发现，孕早、中和晚期孕妇的收缩压水平与其子代儿童期高血压发生风险均呈正相关，其中孕早期的收缩压与子代儿童期高血压的发生风险最为密切（OR=1.25，95%CI：1.11~1.42）。
HDCP可影响子代成年后的血压情况。2015年，澳大利亚的一项前瞻性研究对1989年至1991年出生的2 862例儿童生后20年进行随访发现，与正常妊娠孕妇的子代相比，妊娠期高血压患者的子代在20岁时收缩压和舒张压分别平均升高3.7和1.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（P值均＜0.05），母亲合并子痫前期或高血压的早产子代在20岁时发生高血压的风险增加3倍（95%CI：1.3~7.0）[18]。Kajantie等[19]研究发现，重度子痫前期患者的子代在60~70岁时高血压的发生风险增加了1.5倍。
2.子痫前期影响子代血管生成及形态：子痫前期患者体内的抗血管生成因子等可能经胎盘-胎儿循环进入胎儿体内，并对其血管形成产生影响。Yu等[20]分别对正常和妊娠期高血压孕妇的子代在新生儿期的皮肤微血管定量扫描发现，两者皮肤微循环差异无统计学意义，但生后3个月妊娠期高血压孕妇的子代皮肤总血管密度低于正常孕妇的子代，微血管减少的程度与妊娠期高血压孕妇分娩后3个月的体循环中可溶性酪氨酸激酶受体-1的水平成正比。孕早期血压升高与其子代在儿童期发生视网膜动脉狭窄的关系密切[21]。而视网膜动脉狭窄已被公认是高血压的结果，并与CVD有关[22]。另有研究表明，子痫前期合并早产者的子代在出生后20年仍存在明显的皮肤微血管密度异常，并且微血管损坏的程度与其血压升高的严重程度成正比[23]。
子痫前期患者的子代也存在内皮功能障碍[1]及血管形态异常。宫内急性或慢性缺氧可导致子代成年后发生主动脉管壁增厚[24]和肺动脉平滑肌厚度增加[25]。研究发现，合并SGA的胎儿脐动脉血管壁更薄且硬度增强，这种动脉结构和功能的差异可能与SGA胎儿脐带血中胰岛素样生长因子-1水平降低有关[26]。在SGA和胎儿宫内缺氧等因素的协同作用下改变了胎儿大动脉的血管弹力组织成分并增加了血管的硬度 [26]。Morton等[27]的研究支持该观点，认为宫内环境异常导致系统性血管功能的改变，出现血管壁僵硬，改变胶原/弹力纤维平衡等，进而导致高血压的形成。此外，宫内缺氧导致胎儿肾脏发育不良、氧化应激、表观遗传对基因组的修饰异常等，均与胎儿出生后在成年期发生高血压有关[27]。
3.子痫前期影响子代循环系统功能：子痫前期可使其子代的体循环和肺循环发生血管功能失调，与正常妊娠子代相比，子痫前期子代在13岁时肺动脉压升高了30%，肱动脉由血流介导的血管舒张作用下降了30%[1]。在儿童期发生的肺循环缺陷易导致严重的低氧性肺动脉高压，同时该类人群中的体循环缺陷也可能会增加高血压和中风的发生风险[1]。2016年，一项前瞻性出生队列研究对1 592例平均年龄为（17.7±0.3）岁的青少年进行超声心动图发现，子痫前期患者的子代左心房内径显著增大，左心室舒张末期容积减少，可能是左心室向心性重构的早期征象，对心功能产生影响并增加CVD的风险[28]。
三、子痫前期与子代神经系统异常
孤独症是一种常见的神经系统发育障碍性疾病，主要表现为语言及社会交往障碍、重复刻板行为、智能障碍等。近年来，多项研究表明，子痫前期与子代孤独症的发生关系密切。子痫前期对子代认知功能发育迟缓的影响可持续到17岁甚至更久[29]。2015年，Walker等[3]对24~60月龄的 517例孤独症患儿和194例神经发育迟缓患儿的病因进行回顾性分析发现，子痫前期特别是重度子痫前期与子代孤独症和神经发育迟缓的发生关系密切；在对包括子痫前期严重程度在内的其他混杂因素进行校正后发现，子痫前期患者的子代孤独症的发生风险较正常妊娠妇女的子代增加2倍，胎盘营养交换能力不足、氧化应激引起胎儿神经发育迟缓的风险增加了5.49倍。2018年，英国一项纵向队列研究“千禧世代研究（Millennium Cohort Study, MCS）”对2000年至2001年出生的13 192例儿童进行随访发现，HDCP患者的子代在7岁时发生孤独症的风险增加了2倍，在排除早产、胎儿生长受限、孕妇合并孕前高血压及高龄等因素后，HDCP仍可显著增加子代孤独症的发生风险[30]。2018年，一项包括10个病例对照研究的meta分析发现，子痫前期患者的子代发生孤独症的风险是正常孕妇子代的1.32倍[31]。
子痫前期影响胎儿神经发育的可能机制是胚胎形成时期螺旋动脉重塑异常，胎盘浅着床引起子宫胎盘循环灌注降低。随着妊娠的进展，血管损伤不断加剧，激活母体免疫反应和系统性炎症反应[32]，各种微生物和/或炎性因子通过不同的途径进入母胎循环，并将炎症信号传入胎儿中枢系统，导致神经系统障碍性疾病的发生[33]。
四、子痫前期与子代发生子痫前期的易感性
子痫前期患者的女性子代成年后发生子痫前期的风险显著增加。Gallo等[34]运用Wistar Kyoto大鼠建立子宫胎盘缺血模型发现，胚胎发育期的子宫-胎盘缺血不良造成的影响可能会传递到第二代。Skjaerven等[4]对1967年至2003年在挪威出生的438 597对母儿和286 945对父儿两代的妊娠结局进行分析发现，子痫前期患者的女性子代妊娠时发生子痫前期的风险增加了2.2倍（95%CI：2.0~2.4），男性子代其配偶妊娠时发生子痫前期的风险增加了1.5倍（95%CI：1.3~1.7）；与正常妊娠的子代相比，子痫前期患者的子代发生严重或者早发型子痫前期风险增加了3倍。但子痫前期跨代发生的机制尚不明确。
Alsnes等[10]研究认为，HDCP患者的子代发生远期不良结局风险增加，该风险绝大多数情况下是由与母亲共同的生活环境或者与母体相似的遗传因素所决定的。Petry等[35]研究认为，子痫前期子代发生子痫前期风险的增加与胎儿基因型（包括母亲和父亲的因素）具有子痫前期遗传易感性有关。但有学者认为，不能仅用共同的遗传和环境因素来解释该现象[36]：子痫前期患者的子代可出现明显的血管功能障碍，但其他兄弟姐妹则具有正常的血管功能。有研究发现，子痫前期患者血管内皮功能障碍与循环血管毒性因子的释放和胎盘病变引起的氧化应激增强有关[1]。这些循环因子可能会通过胎盘屏障进入胎儿体循环和肺循环中对胎儿造成持续性的发育缺陷，进而引起病理反应。另外DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制可能也参与胎儿生长发育的病理变化，增加子痫前期患者子代发生子痫前期的风险[37]。可见，预防高危孕妇宫内不良环境的形成可能有助于改善其子代的远期健康。
综上，宫内暴露于妊娠期高血压/子痫前期是成年期发生高血压、CVD、代谢异常、神经发育异常及子痫前期等的高危因素。2000年，“健康与疾病的发展起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）学说”提出，发育可塑期（包括胚胎期、胎儿期及婴幼儿期）内的不良环境因素将导致子代成年后血管、代谢和内分泌系统的改变，最终增加CVD、精神行为异常等慢性疾病的发生风险。子痫前期子代诸多远期并发症的出现为该学说提供了充足的证据。了解子痫前期对子代远期健康的影响，有助于理解子痫前期的病理生理学，并加强在生命早期及时干预以期降低以上慢性疾病的发生。