对基因组进行测序变得越来越便宜，但是对所产生的数据的理解仍然很难。如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学和哈佛大学的研究人员找到了一种从已被测序的DNA中提取有用信息的新方法。通过对细菌中成对基因之间共享的细微进化特征进行编目，他们够发现数百种之前未知的蛋白相互作用。这种方法当前正应用于人类基因组，并且可能产生关于人类蛋白如何相互作用的新见解。相关研究结果发表在2019年7月12日的Science期刊上，论文标题为“Protein interaction networks revealed by proteome coevolution”。

图片来自Institute for Protein Design。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学教授David Baker说道，“蛋白-蛋白相互作用是生物功能的基础。如今能够使用近年来产生的大量基因组序列数据来预测它们，这是非常了不起的。”

细胞中充满着蛋白，其中的许多蛋白必须在物理上相互作用才能发挥作用。这意味着它们聚集在一起复制DNA，或者形成长纤维，就像在肌肉中发现的那样。然而，在许多情况下，科学家们仍然不知道哪些蛋白会相互作用。发现新的配对（即彼此间能够相互作用的蛋白）可能是缓慢的、费力的和成本高昂的。

为了寻找一种更好的方法，这些研究人员研究了一种称为共同进化（co-evolution）的现象，即一个基因的变化与另一个基因的变化相关联。这可以表明这两个基因以某种重要方式连锁在一起。比如，如果一个基因发生突变后产生一种形状发生变化的蛋白，那么第二个基因可能经进化后产生在形状上与这种蛋白互补的蛋白，从而保持这两种蛋白相互作用的能力。

近年来，科学家们在有机体的DNA中发现了一些微妙的分子相互作用的证据。论文第一作者、华盛顿大学医学院博士后研究员Qian Cong说道，“共同进化对于理解特定的蛋白如何相互作用非常有用，但是如今我们能够利用它作为一种用于发现的工具。”

这些研究人员将来自大肠杆菌的4000多个基因与来自40000多个其他细菌基因组的DNA序列进行了比较。这些大量的遗传信息允许他们能够使用定制的统计模型来评估每个大肠杆菌基因之间的共同进化。经过几轮分析，他们发现1618种蛋白-蛋白相互作用具有共同进化的最强证据。通过将他们的研究结果与一小部分已被表征的蛋白-蛋白相互作用进行比较，他们获得了比以前的实验筛选方法更高的准确性。

在这些新发现的蛋白-蛋白相互作用中，有一些相互作用可能提供新的生物学见解。这些研究人员推测作为其中之一的相互作用，蛋白毒素与它的抗毒素之间的相互作用可能有助于解释为何一些大肠杆菌在它们所在的微生物生态位中占据主导地位。另一种新发现的蛋白-蛋白相互作用表明一种已知在代谢中发挥作用的称为PstB的蛋白也可能有助于协调蛋白合成和矿物质运输。

Cong说道，“在生物学中，很少有软件工具能够做出足够有希望进行测试的预测，但这正是这项研究中发生的事情。数百项后续实验可能正在开展着。”

这些研究人员还搜索了结核分枝杆菌---一种与大肠杆菌亲缘关系较为疏远的致病细菌---的基因组。他们高度自信地鉴定出911种蛋白-蛋白相互作用，其中的95％之前从未被描述过。他们报道70种相互作用可能涉及与结核分枝杆菌的毒力相关的蛋白。这些发现可能为开发靶向这种致命性的病原菌的药物开辟了新途径。

Cong说道，“我们将把这种工具应用于更多的病原体，以及人类基因组。我们的成功将取决于其他科学家在注释基因组的哪些部分是基因哪些部分是除基因之外的其他东西方面投入了多少研究工作。”

原始出处：Qian Cong et al. Protein interaction networks revealed by proteome coevolution. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw6718.

Patterns in DNA reveal hundreds of unknown protein pairings