肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种基因驱动的罕见神经退行性疾病，俗称“渐冻症”。据估计，约5%~10%的ALS病例是遗传性的，其余病因尚不明确。微生物组对人类健康的影响是科学家长期以来的一个研究目标。随着科学技术的发展，越来越多的研究结果表明，微生物组与大脑及其相关疾病有着密切联系。

迄今为止，ALS的治疗并不成功。为研究ALS与肠道微生物之间的联系，由以色列、瑞典等国家的科学家组成的联合研究团队，在ALS易感小鼠中开展了肠道微生物及其代谢物的研究试验。研究发现，肠道微生物可影响小鼠ALS的病程。ALS易感小鼠接受某些肠道微生物或其已知分泌物后，ALS病程显著减缓。7月22日，相关研究发表在《自然》上。

研究中，在ALS易感小鼠的疾病症状恶化后，研究人员为这些小鼠模型注射了广谱抗生素，以消除其体内大部分的微生物组成。科学家发现，在无菌条件下（即研究小鼠不携带自身微生物组），这些易受ALS影响的小鼠的生长非常困难，难以存活。初步研究结果显示，微生物组改变与ALS易感小鼠疾病进展之间有着潜在的联系。

同时，研究团队利用先进的计算方法，分析了ALS易感小鼠的肠道微生物组成和功能，并与正常小鼠进行了比较。研究发现，ALS易感小鼠中有11种微生物菌株随着疾病的进展而改变，其中部分菌株甚至在小鼠出现明显的ALS临床症状之前就发生了改变。

为分析这些菌株对ALS易感小鼠的影响，研究人员将其一一分离出来，并以益生菌补充剂的形式分别给到经抗生素治疗的ALS易感小鼠体内。研究发现，Akkermansia muciniphila菌株显著减缓了ALS易感小鼠的疾病进展并延长了它们的存活期。此外，某些菌株对ALS疾病有明显的负面影响，例如Ruminococcus torques、Parabacteroides distasonis。

为揭示 Akkermansia菌株产生这种效应的可能机制，研究团队分析了肠道微生物分泌的数千个小分子。经过筛选，研究团队将目光聚焦在烟酰胺（NAM）上。研究结果显示，经抗生素治疗后，NAM在ALS易感小鼠血液和脑脊液中的含量降低；在补充Akkermansia后（Akkermansia能够分泌该分子），NAM水平升高。科学家认为，NAM或有可能阻碍ALS病情的进展。为验证这一猜测，研究人员在ALS易感小鼠体内不断注入NAM。研究结果显示，这些小鼠的临床症状均有所改善。大脑基因表达研究分析表明，NAM改善了小鼠运动神经元的功能。

图：血液中的小分子代谢物的大部分来源于微生物，与健康人群相比，ALS患者表现出一种不同的模式。来源：Weizmann Institute of Science

最后，研究人员分析了37例ALS患者的肠道微生物组和代谢物，并与其家庭成员进行了比较。基因组分析表明，ALS患者的肠道微生物在组成和功能特征上与健康对照组不同。在ALS患者中，参与NAM合成的许多微生物基因表达被显著抑制。此外，与对照组相比，研究人员发现，ALS患者血液和大脑中，参与NAM合成的许多中间分子的水平显著降低。同时，患者的NAM水平降低与肌肉无力程度之间存在相关性。

研究人员认为，肠道微生物与大脑的相互作用可以调节小鼠的ALS病程，表明肠道微生物组成及其调控可能适用于ALS患者，但相关研究结果仍需进行科学严谨的临床研究。该研究项目的首席科学家之一Eran Elinav表示：“这些研究结果只是全面了解微生物组对ALS潜在影响的第一步。未来或有可能会采用改变微生物组成的方法，为ALS治疗开发新的方法。”但这只是初步研究结果，研究中使用的ALS易感小鼠模型无法广泛代表ALS在人类中如何发挥作用。

有专家指出，Akkermansia是人类肠道微生物组中最丰富的菌种之一。近期研究结果表明，该菌种的低水平与炎性肠病以及某些癌症治疗的效果有关。虽然该研究结果表明微生物组在ALS的进展中发挥一定作用，但并不是唯一因素。该研究发现只是ALS研究众多难题中的一小部分。

1.Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice

2.https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/gut-microbes-may-affect-course-als

3.Gut microbes may affect the course of ALS

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