近日，爱尔兰都柏林圣三一学院(Trinity College Dublin)的研究人员首次揭示了一种特殊类型免疫细胞对食道癌的杀伤能力，开创性研究为食管癌的治疗提供了一个新的潜在靶点 -黏膜相关恒定T细胞(MAIT)。这项研究于7月10日发表在国际期刊Frontiers in Immunology上。

食管癌现状

食管癌是一种侵袭性恶性肿瘤，预后较差，5年生存率一般低于15%。分为两种类型：腺癌和鳞状细胞癌。腺癌(adenocarcinoma)位于食管的底部三分之一处，鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)通常位于中部和上部。两种癌症类型都非常严重。

▲ 食管癌类型（图片来源：NYP.org）

该疾病与肥胖有关，是西方世界增长最快的癌症之一，并且在未来几十年内爱尔兰的发病率将翻一番。

目前的治疗策略效果很好，但仅限少数(约25％)患者，因此迫切需要新的治疗方案。针对免疫治疗策略已经在其他癌症类型中产生了革命性的效果，但并没有为大多数食管癌患者带来真正的好处。

一种特殊T细胞

众所周知，T细胞在机体对抗癌症过程中发挥着重要作用。到目前为止，大多数免疫学研究主要集中在传统的CD8(细胞毒性)T细胞上，而非传统的T细胞虽然数量较少，但也具有强大的抗癌能力。

一种功能不太为人所知的非常规免疫细胞类型引起了圣詹姆斯医院(St James's Hospital)三一转化医学研究所(Trinity Translational Medicine Institute, TTMI)研究人员的注意。

前面所说到的MAIT细胞(黏液相关恒定T细胞)是非常规或先天性T细胞群，占健康人血液中T细胞的1-5%，在粘膜中特别是肝脏中含量丰富(占肝内T细胞的一半)。MAIT细胞识别由MHC-Ib相关蛋白MR1提供的微生物来源的维生素B代谢物。MAIT细胞可以检测和裂解微生物感染的细胞，因此被认为在粘膜中起着假定的免疫监视作用。体外激活后，MAIT细胞产生溶解颗粒，如颗粒酶和细胞因子，如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-17。

▲MAIT细胞、抗原呈递细胞(APC)和可能影响MAIT细胞抗菌反应的微生物因素概述（图片来源：Frontiers）

已知MAIT细胞与多种炎症疾病的病理学有关，如炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病和多发性硬化症，但它们在癌症中的作用尚不清楚。

MAIT细胞已在多种肿瘤类型中被发现，包括胃、肺、乳腺、肝脏、甲状腺、结肠直肠、肾脏、大脑和多发性骨髓瘤。据报道，与健康对照组相比，结直肠癌患者的MAIT细胞在循环中减少，与相邻的非肿瘤组织和正常组织相比，肿瘤中的MAIT细胞水平升高。

长期以来，癌症领域都存在着这样一个疑问：MAIT细胞是否具有其他非常规T细胞所显示的强大抗肿瘤能力，如自然杀伤T细胞(iNKT)和γδ T细胞？

首次发现，MAIT细胞拥有抗癌“超能力”？

该研究小组是第一个报告食管癌背景下MAIT细胞特征的。

他们研究了食管腺癌(OAC)和称为Barrett食管的癌前病变(BO, 是OAC发展的主要风险因素)患者的血液和肿瘤样本，并发现：与健康人相比，癌症患者血液中的MAIT细胞减少，而在食管肿瘤中发现的MAIT细胞水平高于健康组织。MAIT细胞占OAC肿瘤浸润性CD8+ T细胞的高达35％。

与其他类型的T细胞不同，放化疗不影响MAIT细胞的水平。

健康的MAIT细胞可以在试管中杀死食管癌细胞，但当加入新鲜的肿瘤活检液时，这种杀伤作用会减弱，这意味着来自肿瘤的因素可以阻止MAIT细胞的杀伤。此外，取自食管肿瘤的MAIT细胞显示出与功能抑制相关的高水平标志物。这意味着食管肿瘤似乎能够阻止MAIT细胞杀死它们，通过使用这些抑制标记来传递“不杀死”信号。

总的来说，这些结果揭示了食管癌中新的潜在治疗靶细胞的抗肿瘤功能，并且其功能受到肿瘤本身的抑制。寻找新的方法来逆转对MAIT细胞杀伤肿瘤能力的抑制，有望提供一种新的癌症治疗策略。

存在多种抑制因素

研究人员检查了各种状态(健康、发炎的非癌症和癌症)下MAIT细胞的表型和功能特征，结果发现，PD-1在所有检测到的组织T细胞亚群、所有组织类型中均有高表达，这一特征在肿瘤相关T细胞中似乎很常见。升高的PD-1表达与CD8+ TIL中的耗尽表型相关，其特征在于增殖、细胞因子产生和效应因子功能低下。然而，一些研究表明，尽管PD-1表达，非常规T细胞仍可保留细胞毒性。

没有检测到任何明显的耗尽标记物LAG-3的表达。天然细胞毒性受体NKG2D在OAC组织中的表达最低，进一步表明效应功能的潜在丧失。此外，MAIT细胞可以共表达抑制性受体NKG2A和PD-1，其水平与CD8 T细胞相似，这意味着MAIT细胞可能通过免疫检查点抑制剂治疗(例如，monalizumab和pembrolizumab)，单独和组合。

Pembrolizumab最近已被美国FDA批准用于治疗胃食管连接晚期癌症患者，了解这种治疗对不同T细胞亚群功能的影响变得越来越重要。

更多新的见解，有望迎来食管癌免疫治疗突破

食管腺癌具有较高的肿瘤突变负荷(TMB)，是肿瘤新生抗原的丰富来源，通常被免疫细胞很好地浸润。在大多数病例中，免疫细胞浸润总体水平较高，肿瘤间质比例较低(<50%)。这些特征表明OAC肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应良好，但迄今为止的结果并不明显，只有少数患者从治疗中获益。

未来的研究需要评估MAIT细胞对体内整体抗肿瘤免疫反应的相对贡献，以及免疫检查点抑制剂治疗对不同CTL类型功能的影响。阐明MAIT细胞的肿瘤免疫学具有特殊的意义，原因如下：

● 首先，MAIT细胞的抗肿瘤细胞毒性能力已被证实，至少在体外。如果免疫检查点抑制剂可以消除肿瘤微环境对MAIT细胞功能的抑制作用，这些细胞本身可能具有重要的治疗潜力，正如其他先天T细胞。

● 其次，MAIT细胞天然表达高水平的多药耐药外排蛋白ABCB1，赋予了对化疗有害作用的抵抗力，这意味着MAIT细胞对抗肿瘤免疫的贡献在联合治疗环境中可能特别突出；在联合治疗环境中，对化疗敏感的CTLs被杀死。

● 第三，最近的研究表明，肠道微生物群对免疫检查点抑制剂的功效起着重要作用。由于MAIT细胞对微生物环境很敏感，依赖肠道菌群来发育，肠道微生物也可能影响癌症环境中的MAIT细胞功能。

随着胃肠癌的免疫治疗变得越来越普遍，人们迫切需要重新评估已知的癌症免疫应答，并了解更多最佳肿瘤反应所需的基本生物学过程。对MAIT细胞抗癌功能的更深入了解将有助于实现其免疫治疗潜力。

首席研究员Margaret Dunne博士说：“爱尔兰的食管癌发病率正在上升，迫切需要改进治疗策略。通过揭示较少研究的免疫细胞如何在癌症中发挥作用，我们可以更好地了解目前免疫疗法的缺点，并探索提高抗癌免疫反应的新方法。免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但仍然只对少数人有效。更深入理解基础生物学，对于揭示这一现象的原因，以及让更多的患者从中受益，将是至关重要的。”

来源： 医麦客 2019-07-11