正文

对于片剂和胶囊剂等固体制剂，可以根据体外溶出试验评价制剂的批与批间的均一性和产品的生物利用度，且各国药典对相应的品种都有明确的规定。

但是对于半固体制剂，如软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等的体外释放试验还没有明确规定。

FDA在颁布的SUPAC-SS指导原则中明确指出，在半固体局部用制剂的放大生产和批次变更后，均需进行体外释放试验，以保证产品质量的一致性和等效性。

但对于已有的关于半固体制剂的体外药物释放试验的研究文章和综述[1-3]，基本只探讨对于一种半固体制剂的体外药物释放试验所用到的装置等，并未全面概括对于所有半固体制剂的体外药物释放试验如何选择合适装置及如何确定实验条件等，本文作者则概括了关于装置选择、条件选择、实验时间选择等一系列内容。

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不同装置简介及各自特点

目前用于半固体局部用制剂做体外释放的装置主要有三种，每种装置都有其各自特点，体外释放试验可以根据不同半固体制剂中药物的性质来选择合适的实验装置。

1.1 Franzcell装置（扩散池法）

目前进行半固体制剂的体外药物释放试验大多采用改良型的立式Franz扩散池，它由给药池和接收池两部分组成，中间由人工膜或者是动物皮肤隔开，样品加于给药池，与人工膜或是动物皮肤紧密接触，使药物透过半透膜，释放到充满接收液的接收池中，接收池中含有小的搅拌子，并以一定速率搅拌接收液，使药物与溶液能够混合充分。

在一定的时间间隔点从侧臂取样，取样位置通常在接收池的中心，取样后立即补充相同体积的新鲜接收液，并排除多余气泡。

1.1.1 人工膜的选择及实验前预处理

在选用立式Franz扩散池进行体外释放试验时，为了能够更好地预测药物在体内的释放行为，最好是采用人体离体皮肤来进行实验[4-5]。

但是出于人道主义以及人体皮肤不易获得等方面的限制，通常采用离体的动物皮肤来代替人体皮肤进行实验[6]。

猪的耳部皮肤有着与人体皮肤相似的结构和生物化学特性[7-8]。

但是，由于生物组织样品来源于不同的物种，以及种间的年龄、性别、取皮部位和皮肤水化程度等的不同会潜在的影响药物渗透特性[9]。

而人工膜由于具有生物膜不具备的批间均匀性、稳定性，使用方便以及易于获得的优点，目前已被广泛应用于局部制剂的体外释放试验过程中[10-14]。

常用的人工膜有聚砜膜、聚醚砜膜和纤维素膜等。

在选择人工膜时，要考察该膜是否对药物的释放有阻滞作用，可以设计实验对其进行验证[15]。

一些基于纤维素和聚丙烯腈制成的人工膜，在生产时会使用少量的甘油来增加膜的柔韧性，但是甘油会堵塞膜孔而改变药物的渗透系数[16]，所以在使用这类膜时，可以将膜于水中或接收液中煮沸除去甘油的影响。

还有一些亲水性的膜在使用前如果没有充分水化，则会吸收半固体制剂中的水分和接收液中的水分，这就导致了该膜的分配系数和膜的厚度发生改变，因此需将膜于接收液中浸泡约24h后使用[16]。

1.1.2 接收介质的选择

选择的接收介质应该与皮肤的生理状况相似，并确保对药物的含量测定没有干扰。接收介质要能够满足半固体制剂中药物以“漏槽条件”释放。

对于在水中溶解度大的药物，可以选择生理盐水、pH值7.4的磷酸盐缓冲液等作为接收介质。

对于不易溶解于水的药物，可以在上述的接收介质中加入表面活性剂或者是一定体积分数的低级醇增加药物的溶解度。

接收液在使用前要经过脱气处理，以免在使用过程中产生气泡，气泡附着于人工膜上会使药物的有效透过面积减小，影响药物的累积渗透量。

1.1.3温度、转速的选择

对于半固体制剂，体外释放试验的温度通常选择（32±0.5）℃。

但是对于一些应用于特殊部位的产品，例如阴道栓，采用的试验温度则为（37±0.5）℃[10,17-20]。

不合适的转速会对实验结果产生影响，转速过小不能使接收池内液体与侧臂里的液体混合均匀，转速过大则会产生涡旋，对膜产生虹吸作用，干扰实验准确性。

1.1.4取样时间和取样体积的确定

取样时间可以根据各实验所选制剂的自身特性来确定，例如药物的溶解度或药剂的日使用次数等。

通常在0.5、1、2、4、6、8和12h取样，有必要的话也可以取样到24h或48h。

取样体积要满足后续的药物含量测定条件，在此基础上，要保证加入新鲜的接收液后，接收池内药物浓度仍能满足“漏槽条件”。

1.1.5确定上样量

上样量的确定要考虑到：（1）样品中药物的总量全部溶于接收池时的药物浓度不应超过该药物饱和溶液浓度的30%，以满足药物释放的漏槽条件；（2）样品能够均匀铺满整个半透膜。

1.1.6装置的特点改良型Franz扩散池是目前半固体制剂体外释放试验最常用的装置，它操作简便，可以多个扩散池同时进行实验，适用于原位凝胶、乳膏、软膏等多种半固体制剂，但是它也有一定的缺点，根据Keshary等的研究，该装置不能够很好的混合接收池与侧臂中的溶液，对于温度的恒温控制也达不到体外药物渗透试验的要求[21-22]。

每次实验所采用的6个扩散池之间的药物释放数据有着很大的差异性[23]，且不同日期测定的数据重复性较差。

造成这种结果的原因主要有以下几点：

（1）在涂装样品时膏体与半透膜之间会残留气泡；

（2）不能精确涂抹相同质量的膏体；

（3）膏体涂在膜上的厚度不一致；

（4）Franz扩散池多是由人工自制，每个扩散池之间存在较大差异。

1.2Enhancercell装置（浸没池法）

浸没池是另一种用于半固体制剂体外释放试验的装置，由惰性材料聚四氟乙烯制成，这种材料不会与制剂中的物质发生相互作用。

浸没池由顶帽、O型环、半透膜和储药池组成，与溶出仪配套使用，但使用的是200mL溶出杯和小尺寸转桨。

将样品充满整个储药池，然后将预先处理好的半透膜盖到样品表面，排除多余气泡，再将O型环放在半透膜上，将顶帽拧紧即可。

然后将浸没池放在200mL的溶出杯里，将其他装置安装好后，加入接收液，启动溶出仪进行实验即可。

使用浸没池法测定半固体制剂的体外药物释放，半透膜、接收介质、实验温度、转速等实验条件的筛选与扩散池法基本相同，上样量的大小可以根据调节储蓄池的高度进行控制。

装置的特点:浸没池使用的是改装的现有常见的溶出仪来进行实验的，它需要的附件很少，因此有效的减少了设备安装的时间和成本花费，但是由于它制成材料的传热系数很小，样品与接收液之间达到温度平衡的时间可能会很长，所以在使用前，要将装置储存在与实验所需温度相同的环境[24]。

由于样品量可以根据储蓄池的高度进行控制，可以准确涂抹样品的厚度，且样品与半透膜之间不易存有气泡，使得浸没池法获得的药物释放数据相对于扩散池法有着更高的一致性以及重现性，浸没池法具有区别不同处方的能力，它可以作为处方筛选和产品研发的优选装置[25-26]。

1.3Flow-throughcell装置（流通池法）

整套装置由盛装释放介质的储蓄池、泵和样品池组成。泵的作用是使介质能够持续不断的向上流过垂直放置的流通池，保证流通池内介质的新鲜[19,27-28]，流通池底部填满了直径1mm的玻璃珠，可以使溶媒在流通池内均匀流动，使溶出介质形成层流状态，避免湍流，另有一个直径5mm的玻璃珠在最下面，起到保护小玻璃珠不掉到孔里的作用。

在流通池内安装的适配器用于盛装半固体制剂，然后用一个薄的塑料工具刮平软膏，避免软膏和膜之间残留空气，将膜覆盖于软膏表面后按照适配器生产厂家的说明进行组装即可进行实验。

这样就能够测定药物从半固体制剂中的释放。

药物溶出液在流出流通池后被收集到一个分离的储蓄池中。

溶出液在特定的时间间隔被采样和分析。

由于流通池装置内的介质是循环流动的，可以更好的模拟人体的体液循环系统，因此用流通池装置进行实验获得的数据更具有体内体外相关性。

流通池法被收载于国外多国药典中，但是流通池装置在国内的应用并不多，方法也不成熟，国内对该装置的研究与开发还很有限。

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半固体制剂的常见释药模型

根据不同软膏中不同类型的主药性质，可以选择不同的基质类型，对于溶解度较好的亲水性主药，可以将其制备成水相，然后与油相乳化成乳膏剂，或者将其以分散颗粒的形式分布在油性基质中；对于亲脂药物，其可能与油性基质处于均相溶液状态，也可以以分散微粒形式存在于水性基质中[29]。

采用不同的基质类型，半固体制剂中药物的释放遵循不同的释药模型。

根据体外释放试验中不同时间点处的单位面积药物累计释放量（Q）的测定结果，用不同的释药模型对释放量（Q）和时间（t）进行线性拟合，根据各方程的相关系数大小，判断该半固体制剂所符合的释药模型，了解释药机制。

通常半固体制剂的释药模型有零级方程、一级方程、对数方程、Higuchi方程和Korsmeyer-Peppas方程等。

根据半固体制剂的基质类型不同，其符合的释药模型也不同，在纯油脂性基质中，药物的单位面积累计释放量（Q）与时间（t）的对数呈线性关系[30]；而对于可吸水性的油性基质和水溶性基质，释药模型通常符合Higuchi方程，但是这两种基质中药物的释放机制是不同的，可吸水的基质中药物以扩散释放为主，水溶性基质中药物则是以溶蚀与扩散相结合的方式释放。

文献[31]采用三种常用模型研究了洛替普利诺依他酸软膏的释放动力学，结果表明2h以下的时间点是决定制剂中药物释放动力学的关键，所以选择合适的释药模型是阐明释药机理的关键。

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结语

目前没有明确的指导原则和法律法规来规范半固体制剂的体外药物释放试验，各研究者都是根据其所研究的半固体制剂特点来选择合适的体外药物释放装置及释放条件，根据药物释放模型阐明药物的释放机理对于后续半固体制剂的体外药物渗透的研究是至关重要的，药物的体外释放和体外渗透相关性良好，可能预示着药物的体内外相关性也较好。

对于半固体制剂新方法、新技术、新剂型的研究已经成为热点，希望国家有关部门可以尽快出台相关的法律法规、指导原则等，能够为广大研究者提供支持和保障。

参考文献