导读

近日，纽约癌症研究所的唐钧博士曾经发表了一篇《全球肿瘤免疫治疗发展趋势》的调查报告。在这篇报告中，唐博士通过全面比较和纵向分析，对免疫疗法的发展趋势做了详尽分析。

对于免疫治疗，大家了解最多的可能是PD-(L)1/CTLA4单抗，或者是CAR-T细胞疗法，其实根据不同的作用机制，可以将免疫治疗药物分为六大类：

① 靶向T细胞的免疫调节药物（如PD-(L)1/CTLA4单抗）

② 其他免疫调节药物（如TLR/IFNAR1激动剂）

③ 癌症疫苗（如BCG疫苗）

④ 细胞疗法（如CAR-T/TCR-T疗法）

⑤ 溶瘤病毒（如T-vec）

⑥ 靶向CD3的双特异性抗体（如blinatumomab）

免疫疗法项目趋势

报告指出，全球肿瘤免疫治疗市场药物研发项目激增，而其中溶瘤病毒的增长达到了16%。利用病毒“以毒攻毒”的研究方兴未艾，今日，一项发表在著名学术期刊Nature Medicine上的重磅研究更是利用细菌治疗癌症！

来自哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）的研究人员，将合成生物学与免疫学的知识相结合，对非致病性的大肠杆菌（Escherichia coli）进行了改造！

这些改造后的大肠杆菌能够在肿瘤核心部位生长和繁殖，因此并不会对人体的其它部位造成损伤。而且当其数量达到临界阈值后，会触发自我毁灭机制，释放出有效的治疗药物（纳米抗体）激活免疫治疗。在裂解中幸存的少量细菌会继续再次繁殖，从而对肿瘤病灶进行多轮治疗。

“溶瘤细菌”的概念最先由Tal Danino教授等人在2016年提出，相关概念验证研究的结果还发表在了当年的Nature期刊上。

而当前这项研究同样由Tal Danino教授领导，研究团队以CD47蛋白为靶点，选择细菌作为纳米抗体的释放载体，从而发挥免疫治疗作用。

溶瘤病毒发挥作用步骤：

繁殖到临界点后裂解，产生杀伤作用

癌症免疫疗法的原理是通过人体的免疫系统来对抗癌症，近年来癌症免疫疗法的发展从根本上撼动了癌症治疗的格局。

但是，免疫治疗并不能够对所有的实体瘤患者都产生疗效，且治疗有时会导致严重的副作用。因此，如何才能在实体瘤中产生强效的抗肿瘤免疫反应而不引发全身性的毒性，成为免疫疗法的一项重大挑战。

CD47蛋白能够保护癌细胞免受人体免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）的攻击，这种蛋白在绝大多数类型的实体瘤中都大量存在，因此已经成为癌症治疗中最常研究的靶点。

但是，除了肿瘤细胞外，人体其它部位也有细胞表达CD47蛋白。因此，在近期的临床试验中我们可以发现，靶向CD47蛋白的全身性治疗方法能够产生显著的治疗毒性。为了解决这个问题，研究人员改造的大肠杆菌仅针对肿瘤病灶内部的CD47蛋白，因此能够避免治疗过程中全身性副作用的产生。

研究人员设计的这种非致病性大肠杆菌能够在实体肿瘤中定植，并且诱导安全和强效的免疫治疗，从内部瓦解肿瘤。

肿瘤快速、持续的消退

在肿瘤模型动物的实验中，研究人员发现，肿瘤出现了完全消退（上图红线），治疗效果快速且持续。对于接受治疗的肿瘤病灶而言，在细菌诱导肿瘤局部炎症，以及阻滞CD47蛋白的双重作用下，肿瘤细胞不可避免的被免疫细胞吞噬，而后T细胞的活化和增殖不断得到增强。

值得强调的是，这种治疗方法同时还显著控制住了远端、未注射部位的肿瘤病灶。研究人员在多个肿瘤模型中发现，使用改造后大肠杆菌治疗，不仅清除了治疗部位的肿瘤细胞，同时远处的肿瘤转移大大也减少了。

未治疗部位的肿瘤体积也显著缩小

“溶瘤细菌”竟然对原发病灶和未经治疗的肿瘤病灶都产生了治疗效果！这是非常令人意外的！研究人员强调，这项研究首次证实，溶瘤细菌免疫疗法能够产生“远隔效应”，导致未治疗的其它部位的肿瘤细胞，也能够在治疗后被免疫细胞清除。

这意味着，在我们将细菌定植在局部肿瘤病灶后，免疫系统被成功激发，自主寻找小到难以发现的肿瘤灶和转移灶，这种效果类似于“隔山打牛”！

目前，研究人员正在多种不同类型的晚期实体瘤模型中，对这种治疗方法进行更进一步的安全性和毒性研究，未来或将在癌症患者群体中开展临床试验。

参考资料

Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity

DOI: 10.1038/s41591-019-0498-z

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