近日，南开大学校长曹雪涛教授在Science再次发表研究论文，这是继曹雪涛教授继7月份在Science发表研究论文后的又一重要成果。值得注意的是，该研究论文的第一作者和通讯作者的第二单位均为南开大学。

▎曹雪涛团队发表研究论文，m6A RNA修饰介导的OGDH-衣康酸途径的下调重新编程细胞代谢以抑制病毒复制，提出了控制病毒感染的潜在靶标

2019年8月22日，曹雪涛团队在Science在线发表题为”N6-methyladenosine RNA modification–mediated cellular metabolism rewiring inhibits viral replication“的研究论文，该研究发现，为了响应病毒感染，宿主细胞损害RNA m6A去甲基酶ALKBH5的酶活性。 这增加了α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）mRNA的m6A甲基化，从而降低了其mRNA稳定性和蛋白质表达。 减少的OGDH减少了病毒复制所需的代谢物衣康酸的产生。 随着体内OGDH和衣康酸产生减少，ALKBH5缺陷小鼠显示出对病毒攻击的先天免疫应答依赖性抗性。 该研究结果表明，m6A RNA修饰介导的OGDH-衣康酸途径的下调重新编程细胞代谢以抑制病毒复制，提出了控制病毒感染的潜在靶标。 总而言之，该研究显示OGDH和衣康酸以先天免疫非依赖性方式促进病毒复制，提出靶向OGDH-衣康酸代谢反应以控制病毒感染性疾病。

细胞代谢涉及各种生物过程，包括病毒 - 宿主相互作用。 在识别或感知入侵病毒后，宿主细胞主动地重新编程代谢，以提供病毒存活的必要组分或抑制病毒复制以进行清除。 多个监管机构在病毒 - 宿主互动期间参与这些变化。 病毒还可以调节宿主代谢途径以完成其生命周期，逃避宿主免疫应答并为持续感染创造有利的细胞微环境。 例如，腺病毒感染通过诱导Warburg样转变为有氧糖酵解来改变宿主细胞代谢，从而合成病毒复制所需的蛋白质和核酸。

ALKBH5在体外和体内促进病毒复制，而与先天反应无关

RNA修饰，尤其是最常见的哺乳动物mRNA修饰m6A，可以调节基因表达并调节病毒感染。 例如，m6A甲基转移酶复合物成分METTL3 / 14限制黄病毒Zika的产生，而m6A脱甲基酶ALKBH5和FTO增强其产量。

宿主细胞损害ALKBH5介导的RNA m6A去甲基化以抑制病毒复制

在该研究，研究人员报告，响应病毒感染，宿主细胞损害RNA m6A去甲基酶ALKBH5的酶活性。 这增加了α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）mRNA的m6A甲基化，从而降低了其mRNA稳定性和蛋白质表达。 减少的OGDH减少了病毒复制所需的代谢物衣康酸的产生。 随着体内OGDH和衣康酸产生减少，ALKBH5缺陷小鼠显示出对病毒攻击的先天免疫应答依赖性抗性。 该研究结果表明，m6A RNA修饰介导的OGDH-衣康酸途径的下调重新编程细胞代谢以抑制病毒复制，提出了控制病毒感染的潜在靶标。

ALKBH5直接消除OGDH mRNA上的m6A修饰，以增加其稳定性和表达

总而言之，该研究显示OGDH和衣康酸以先天免疫非依赖性方式促进病毒复制，提出靶向OGDH-衣康酸代谢反应以控制病毒感染性疾病。

参考信息：

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/08/21/science.aax4468?rss=1

▎曹雪涛团队发表研究论文，揭示异质核核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）识别致病性DNA并扩增IFN-α/β的产生

2019年7月18日，曹雪涛团队在Science 在线发表题为“Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses”的研究论文，该研究报道异质核核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）识别致病性DNA并扩增IFN-α/β的产生。在DNA病毒感染后，核定位的hnRNPA2B1感知病毒DNA，同源二聚化，然后通过精氨酸脱甲基酶JMJD6在Arg226处去甲基化。这导致hnRNPA2B1易位至细胞质，其中它激活TBK1-IRF3途径，导致IFN-α/β产生。另外，hnRNPA2B1促进NAS-甲基腺苷（m6A）修饰和CGAS，IFI16和STING mRNA的核质运输。这反过来又放大了由这些因子介导的细胞质TBK1-IRF3的活化。因此，hnRNPA2B1在启动IFN-α/β产生和增强STING依赖性细胞质抗病毒信号传导中起重要作用。

为了筛选能够识别病毒DNA的细胞核内天然免疫受体，在国家自然科学基金委员会、国家科技部等支持下，曹雪涛院士与南开大学生命科学学院副教授王蕾、第二军医大学医学免疫学国家重点实验室讲师温明岳一起，首先利用生物素标记的病毒基因组DNA，从细胞核提取物中沉淀出DNA结合蛋白并进行质谱鉴定是否存在能够结合病毒基因组DNA的蛋白质分子。另一方面他们通过二维电泳联合质谱检测寻找出DNA病毒感染后从细胞核转移到细胞质以具有激活天然免疫信号通路潜在作用的蛋白分子。整合上述两种技术体系的研究结果之后，得到了23个候选分子。通过后续的体内外系列天然免疫效应与抗病毒功能筛选，包括通过hnRNPA2B1髓系细胞特异性基因敲除小鼠的体内试验，该团队最终鉴定出了异质性细胞核核糖蛋白A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, hnRNP-A2B1）是能够识别病毒DNA并诱导抗病毒干扰素产生的一种核内DNA天然免疫识别受体。

随后，课题组研究了hnRNPA2B1核内识别病毒DNA后如何激活天然免疫的具体分子机制，发现hnRNPA2B1在DNA病毒感染后发生二聚化并发生第226位精氨酸（Arg226）位点的去甲基化，之后转位至细胞质中与STING等相互作用形成复合体，激活TBK1-IRF3信号转导途径，从而启动干扰素等基因表达。

另外，该团队还发现hnRNPA2B1能够促进cGAS、IFI16、STING等已知DNA识别受体与信号分子mRNA的m6A修饰及出核，从而放大和增强这些已知的细胞质天然免疫分子信号通路以诱导更多干扰素产生，有效激发抗病毒天然免疫反应。

研究表明，在无感染状态下，作为一种RNA结合蛋白分子，hnRNPA2B1保持其与RNA相关的常规功能；但是，当细胞感染DNA病毒之后，其在细胞核中能够识别外源DNA并发生功能“极化”，转而作为DNA识别受体发挥抗病毒天然免疫激活作用。该研究为天然免疫识别及其信号转导的机制研究提出了新思路，深化了人们对抗病毒天然免疫的认知。

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来源：iNature、南开大学官网。