正文

随着我国药品研发的进展和《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》［1］的发布，药品研发以及在我国上市的周期逐渐缩短，这在客观上大大提高了药品的可获得性。

但在产品上市前，患者只能通过参加临床试验这一途径来获取试验药物。

对于因各种原因无法参加临床试验或临床试验已经结束等客观存在的情况，患者暂时无法获得临床试验用药物。

对于患有严重危及生命疾病的患者而言，能够早日应用到临床试验中显示出一定疗效的药物可能会延长患者的生命。

为促进药品医疗器械技术创新，满足临床需要，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》［2］，首次将拓展性临床试验引入我国。

对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品、医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。

本文对美国拓展性使用医疗产品的制度以及拓展性使用的情况加以介绍，以期对我国药品医疗器械审评审批制度改革、药物拓展性临床试验管理办法的落实有所裨益。

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美国拓展性使用的基本情况

美国FDA鼓励患者参加药物临床试验，因为患者使用药物的数据可以支持药物的上市许可，最终使更多患者获益。

因此，如果有正在进行的临床试验，患者应优先参加该试验来获得尚未批准的药物。

事实上，并不是所有患者都可以通过临床试验来使用药物，可能的原因有:患者不符合临床试验严格的入组、排除标准，以及临床试验已经结束等。

这时，拓展性使用可能是患者获得临床试验药物的合理途径。

美国FDA在允许临床试验和研究以外使用尚未批准上市的药物有很长的历史。

拓展性使用(expanded access)有时也称为同情使用(compassionateuse)，它提供了一种途径，患有严重或危及生命疾病的患者在对目前治疗手段不满意的情况下，可以申请在临床试验以外使用未经上市许可的医疗产品，包括化学药品、生物制品或医疗器械。

然而，未经上市许可的药物的安全性和有效性尚存在不确定性，拓展性使用过程中可能出现无效或非预期的严重不良事件［3］。

因此，在申请拓展性使用之前，要充分告知患者将要接受尚未获得上市许可的药物治疗，并获得患者的知情同意［4］。

1.1 拓展性使用的范围

拓展性使用可以使患者获得用于诊断、监测和治疗疾病的试验药物和已批准上市药物。

拓展性使用的目的是促进患有危及生命和严重疾病的患者在没有合适的替代疗法用于诊断、监测和治疗疾病的情况下，获得相关药物的可及性。

拓展性使用适用于危及生命的疾病和严重疾病。

危及生命的疾病指在几个月内导致患者死亡的疾病，或若不尽早进行干预会过早死亡的疾病。

而严重疾病是指对日常行为功能有重大影响的疾病，有持续性或反复发作。

如果只是病程短的自限性疾病，不符合严重疾病的定义，但定义也并没有要求一定是不可逆的疾病［5］。

除以上范围外，拓展性使用还适用于以下几种情形:

①当一种药品因安全性原因被撤销后，有患者继续使用该药物的获益大于风险。

②已批准上市的药品短缺时，可使用类似但未批准上市的药品(如国外已上市药品)。

③已批准用于诊断、监测和治疗疾病的药品，由于风险评估和风险最小化策略(ＲEMS)，从而可及性受到限制的情况。

④其他原因［4］。

符合以下情形的可以向FDA提出申请:

①患者患有严重或危及生命的疾病。

②没有疗效相当或满意的用于诊断、监测或治疗疾病的其他方法。

③患者不能入组参加临床试验。

④使用该医疗产品的潜在获益大于风险。

⑤向患者提供该医疗产品不会影响支持该产品研发或上市许可的临床试验［3］。

1.2 拓展性使用的分类

基于拓展性使用的患者数量，将拓展性使用分为3种类型:

单个患者拓展性使用(individual patients)、

中等数量患者拓展性使用(intermediate-size patient populations)、

治疗试验用新药(IND)或治疗试验方案(treatment IND or treatment protocol)。

各种类型拓展性使用申请的具体标准不同［5］。

3种拓展性应用类型最大的区别在于患者的数量，其适用情形也不同:单例患者拓展性使用主要特点是可以在紧急情况下使用;中等数量患者拓展性使用没有患者人数限制，适用于1例以上患者且没有正在进行的临床试验的情况;临床试验完成后、上市许可之前阶段是大人群治疗IND或治疗试验方案的典型应用。

1.3 拓展性使用的申请和批准

医生和企业(申办者)均可向FDA提交拓展性使用申请。

申请材料包括以下内容:

①申请拓展性使用该药物的理由，包括列举应尝试使用的已有治疗，或解释优先使用所申请药物的原因。

②患者的筛选标准或单例患者的疾病描述，包括用药情况和已接受治疗情况。

③药物的使用方式、剂量和治疗持续时间。

④关于药物生产企业的介绍。

⑤足够的药物药学信息确保药物的质量。

⑥足够的药理学和毒理学信息确保在一定的剂量和使用持续时间内药物的安全性。

⑦用于评估药效和最小化风险的临床应用规程、实验室检测手段和其他必要监测手段。

针对不同拓展性使用类型，还有额外的具体要求。

FDA审查拓展性使用时考虑以下几点:

①患者患有严重或危及生命疾病，且没有疗效相当或满意的其他用于诊断、监测和治疗疾病的方法。

②患者使用该药物治疗疾病时的潜在获益超过风险。

③该药物的拓展性使用不会影响以上市为目的的注册临床研究。申办者有责任提交该药物拓展性使用的安全性报告，如果此拓展性使用持续1年以上，还应该提交年度报告。对于单例患者拓展性使用，申办者在治疗结束后还应提交此拓展性使用的结果总结，包括不良事件的发生情况。

2

美国拓展性使用试验药物的经验

美国FDA鼓励企业在临床试验结束后、准备申报资料和FDA审评过程中提供药物给患者，以满足临床试验和上市后使用之外的药物需求。

FDA拥有关于拓展性使用的庞大的申请和批准数量，对拓展性使用有着丰富的经验。

药品评价和研究中心(CDEＲ)曾对2005年1月至2014年12月期间的拓展性使用情况以及由于拓展性使用期间发生严重不良事件导致临床试验暂停的情况做过深入分析。

通过分析CDEＲ文档追踪系统的搜索结果，对这10年间拓展性使用的数量、类型和适应证进行统计，对此期间所有研发药物、其是否发生过临床试验暂停、暂停原因是否为拓展性使用期间的严重不良事件也进行了统计分析。

2.1 拓展性使用的申请情况

在2005—2014财年间，CDEＲ共收到10939份拓展性使用申请，对应于1033个药物，平均每年超过1000份。

单例患者的拓展性使用申请占了绝大部分，有10795个，其中紧急和非紧急数量几乎各占一半，各有5511和5284个。

中等数量患者拓展性使用有116个，大规模的治疗IND有28个。

这些拓展性使用主要涉及以下适应证:抗病毒和抗感染、移植和眼科、血液学疾病和肿瘤、胃肠系统疾病、先天代谢异常。

以上适应证与拓展性使用定位于治疗危及生命的疾病且有未满足的临床需求一致。申请紧急情况下拓展性使用主要涉及抗病毒、移植和眼科、血液学疾病以及治疗胃肠系统疾病、先天代谢异常的产品。而申请非紧急情况下拓展性使用主要涉及抗感染、肿瘤产品。

2.2 拓展性使用的批准情况

CDEＲ批准了其中99．7%的拓展性使用申请，其中11%的拓展性使用在方案修改之后批准，修订主要涉及药物剂量、患者安全性监测措施、知情同意书等［6］。

2010—2015财年间，FDA审查非紧急拓展性使用申请的中位时间是4d，而紧急拓展性使用对应的中位时间是1d［7］。

2.3 拓展性使用对研发的影响

在2005—2014财年间，FDA常规受理9525个研发药物涉及10482个IND。

有1494项临床试验被暂停。

其中663项发生在审评的30d时间内，其余831项是由于在30d安全审查期后发生严重不良事件而被暂停。

所有因发生严重不良事件而暂停临床试验的发生率为7．9%(831/10482)，而由于拓展性使用期间发生严重不良事件导致临床试验暂停情况只有2项，占申请拓展性使用药物的0．2%(2/1033)。

因此，因为拓展性使用期间发生严重不良事件而影响药物研发的事例非常罕见。

这2项被暂停的临床试验均有患者用药后短期内死亡。

其中1项临床试验被暂停了2个月，在补充提交了安全性资料和修改方案后临床试验恢复。

另外1项临床试验被暂停了20个月后恢复，主要措施是限制特殊易感人群入组，在补充安全性措施后较短时间内恢复临床试验。

3

拓展性使用数据在药品注册中的应用

药物上市许可前，申办者需要向FDA报告所有临床试验中的严重、非预期的、疑似药物不良事件，包括拓展性使用。

从公众安全考虑，通过拓展性使用早期发现重要的不良事件是有益的。

拓展性使用期间可能会发现相对罕见的不良事件，这对临床试验期间未发现的安全性信息是一种补充。

拓展性使用中的安全性数据有助于分析该药品的获益风险比。

在个别案例中，拓展性使用中的不良事件信息最终反映在FDA批准的药品说明书中［4］。

由于申请拓展性使用的患者可能疾病更严重、患有复杂的并发症等，使用药物后发生严重不良事件的风险更高。

FDA在审查不良事件时，也考虑到拓展性使用一般是在非对照的临床试验中进行，通过拓展性使用药品的患者一般比参加临床试验的患者所患疾病更严重，且可能同时接受其他治疗，也可能患有不止一种并发症。

正是因为这些因素的存在，很难找到拓展性使用治疗与特别的不良事件的相关性。

因此，拓展性使用的最初目的并不是获得药物的安全性和有效性数据［4］。

FDA也有可能就拓展性使用期间发生的不良事件做出临床试验暂停的考虑。

若临床试验已经结束，那么FDA在审批该药物时，也会将该因素考虑在内［6］。

事实上，FDA几乎不会因为拓展性使用期间的不良事件而暂停注册临床试验，至今还没有出现因为拓展性使用中出现的不良事件信息最终使得药品注册失败的情况［4］。

虽然拓展性使用一般不用于决定药品的有效性，但FDA并不禁止收集相关信息。因为拓展性使用一般不设置对照组，因此收集到的数据有限。

FDA在考虑该药品的有效性时，不太可能利用从拓展性使用中发现的有效性信息。

虽然通过拓展性使用项目获得的药物安全性有效性数据有限，但也可能提供了在罕见疾病中的治疗经验［4］。

4

对我国拓展性临床试验的启示

4.1 以解决临床急需患者的药物可及性为核心目标

对我国来说，拓展性临床试验是一个相对新的概念。我国对此的监管起步较晚，通过对发达国家拓展性临床试验相关定义、法律法规体系及通过此路径拓展使用药物经验的研究，为建立我国具有可操作性的拓展性使用临床试验药物法规体系提供参考。

我国监管制度的建立应以解决临床急需用药患者药物的可及性问题为目标，考虑我国医疗机构和临床试验机构的地理分布和承载能力，并结合我国的药品注册和审评工作实际情况，对通过临床试验初步证实有效性、安全性的试验药物可以考虑实施拓展性临床试验。

药品注册申请人(申办者)在具备药物警戒能力的前提下，通过拓展性临床试验给患有危及生命和严重疾病的临床急需患者提供试验药物，以增加这些患者的治疗选择，缩短其等待药物上市的时间，满足其临床用药需求，还应保证拓展性临床试验不会妨碍临床试验药物在中国的研发及注册进程，以避免对试验药物及时上市惠及广大患者造成影响。

4.2 降低拓展性临床试验对注册临床试验的影响

关键性注册临床试验多为随机、双盲、安慰剂或标准治疗对照的研究设计，患者有一定的概率分配到安慰剂或标准治疗组。

入组患者也可能通过疾病的进展、不良事件的发生情况等推测自己可能分配到安慰剂组。

拓展性临床试验不设置对照组，患者会百分之百接受试验药物的治疗。

虽然有些试验设计会事先规定，非试验组的患者待观察期结束后可以转到试验组进行治疗。

注册临床试验和拓展性临床试验的差异导致患者会更倾向于参加拓展性临床试验而不是入组注册性临床试验，患者通过拓展性临床试验获得可能有效的药物的需求与有效药物尽早上市使广大患者获益之间存在着客观矛盾。

若在注册临床试验期间开展拓展性临床试验，企业应承担相应的职责，优先保证注册临床试验中患者的顺利入组，确保临床试验按计划进行，使药物尽快上市惠及广大患者。

另外，提供相应的措施使注册临床试验中非试验组患者后续也能接受试验药物的治疗。

该部分患者用药的安全性数据也可以纳入安全性分析集，以尽早发现药物的安全性风险信号。

4.3 申办者和研究者应承担相应的责任

申办者应制定相应的标准操作规程，对参与拓展性临床试验的研究者提供必要的培训。

尤其对于高风险的药物，要充分做好风险管理计划。

在开展拓展性临床试验过程中，应与研究者充分沟通，并且监督管理试验的进行。

及时按照相关规定报告不良事件。

若试验超过1年，还应做好年度安全性报告。

拓展性临床试验结束后，应撰写总结报告，关注试验中发现的安全性风险信号。

与注册临床试验严格的入组、排除标准下筛选的患者相比，参加拓展性临床试验的患者可能疾病更严重，合并用药情况更复杂，并发症更多。

研究者应基于有限的试验药物数据和患者复杂的治疗史，来判断试验药物可能的获益超过潜在风险。

参加拓展性临床试验的患者若经评估临床可能获益，研究者应充分告知已知和潜在的风险，并指导患者签署知情同意书。

另外，研究者应做好试验药物的分发、记录使用信息、收集不良事件、保存相关资料等工作。

4.4 激发企业开展拓展性临床试验的积极性

拓展性临床试验需要申办者的积极参与和配合。

申办者开展拓展性临床试验虽不以注册为目的，但在提交申请、临床研究的管理、准备向药监部门定期报告安全信息、年度安全性报告、进行总结报告等方面需花费一定的时间和资金成本［8］。

另外，药品特别是细胞治疗产品等个体化治疗生物制品不仅生产时间长、生产成本高，有限的生产线导致供应不足也是一种限制。

虽然美国FDA允许拓展性临床试验对患者收费［9］，事实上，绝大多数企业免费给患者提供药品。对企业来说，这是客观存在的必要支出。

拓展性临床试验可以将药物应用到更多的患者，提早观察药物可能引起的比较罕见的不良事件，特别是对于拟定适应证人群较少、注册临床试验观察到的安全性不足的情况，更多的药物暴露有利于更早发现药品可能的风险。

因此，拓展性临床试验有助于对新药安全性的全面评价，更重要的是，进一步提高了我国有迫切临床需求的患者对有效药物的可及性。

参考文献

详见 中国新药杂志2019年第28卷第15期