20190903 周二

食物植物化学物质在调节生物钟中的作用

J. Agric. Food Chem (IF: 3.4，1区)

推荐|周玉

研究背景

昼夜节律系统由中央生物钟系统和外周生物钟系统组成。中央生物钟系统位于下丘脑前部视交叉上核(SCN)，由许多单细胞昼夜节律振荡器组成。外周生物钟系统主要位于心脏、肝脏、脂肪组织和肌肉组织。视网膜感知外界环境的光/暗，通过视神经束传递到SCN，影响昼夜节律，和通过神经连接或体液循环调节外周昼夜节律。

在哺乳动物的中央生物钟和外周生物钟中，昼夜节律由相同的分子调节机制产生和维持，因为它们受两个连锁的转录/翻译反馈环调节。四种完整的时钟蛋白形成SCN分子钟的核心，包括两种激活剂（CLOCK和BMAL1）和两种抑制剂（PER和CRY）。在反馈环中，CLOCK和BMAL1在SCN神经元的细胞质中形成异二聚体，然后易位到细胞核中，并与时钟控制的基因上游启动子区域的E-box（5'-CACGTG-3'）反应元件结合，启动靶基因的转录，从而调节生物钟核心蛋白的表达，例如PER和CRY。当PER和CRY在细胞质中累积到一定浓度时，聚合物易位到细胞核中以抑制Bmal1和Clock的转录。

而某些植物化学物质（多酚、类胡萝卜素和花青素等）可以影响生物钟的周期、振幅或相位调节昼夜节律，也可预防或治疗昼夜节律紊乱引起的相关疾病。

研究内容

生物钟与氧化应激

生物钟与氧化应激紧密相关，抗氧化酶、低分子量抗氧化剂和活性氧(ROS)水平的活性变化会导致明显的昼夜节律波动。Bmal1是一种生物钟核心基因，通过直接调控ROS水平参与控制组织稳态。而线粒体是ROS的主要来源，肝脏Bmal1可以有节奏地调节线粒体动态基因的表达控制ROS水平。转录因子Nrf 2的信号传导途径对于生物钟调节氧化还原平衡是重要的。Bmal1可以直接调节Nrf 2的活性，并有节奏地调节下游抗氧化基因的表达，如HO-1和NQO-1。

茶多酚可以改善SH-SY5Y神经元细胞在氧化应激条件下薄弱的昼夜节律基因转录和蛋白表达。同时茶多酚也可以通过激活Nrf2 / Keap-1抗氧化防御信号通路来改善小鼠脑内氧化还原失衡。

褪黑素参与调节生理过程，如神经，激素，细胞因子，睡眠诱导剂和昼夜节律。褪黑激素可以有效地消除H2O2，NO和其他ROS。生理学和药理学研究表明，褪黑激素还可通过核/膜受体上调谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽还原酶等，但下调5-脂氧合酶，12-脂氧合酶和硝酸氧化合成酶。

生物钟与炎症反应

昼夜节律的不平衡会诱导肥胖，神经退行性疾病甚至癌症。这些疾病的常见机制之一便是炎症增加。核心昼夜节律成分CRY蛋白可能失去对cAMP的控制，引起cAMP上调和PKA活化，导致p65在S276处磷酸化促进核因子κB（NF-κB）的活化，并进一步诱导pro炎症细胞因子释放。

酚酸被认为是一种具有强大抗氧化和抗肥胖活性的营养物质，广泛存在于紫锥菊、生菜等食物中。据文献报道，酚酸可通过抑制HMC-1人肥大细胞中NF-κB信号通路，从而抑制了TNF-α和IL-1β的产生达到抗炎功效。

白藜芦醇(多元酸)具有抗氧化，抗癌，抗炎和心脏保护的生物活性。白藜芦醇的潜在的抗炎机理是通过抑制促炎细胞因子的合成和释放(如TNF-α和IL-1β) 下调炎症反应或通过抑制NF-κB或激活蛋白1来抑制诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2的表达。

川陈皮素（黄酮类）具有许多抗血细胞凝集，癌症和炎症的生理功能。川陈皮素可通过抑制衰老大鼠的炎症反应来改善认知功能障碍。它还可以增强饮食诱导的肥胖小鼠的昼夜节律的幅度。

生物钟与代谢紊乱

昼夜节律与代谢稳态密切相关，通过调节各种代谢过程维持健康，包括糖脂和能量代谢，蛋白质合成和分泌，自噬和DNA损伤修复。

食品中的许多多酚具有有益的代谢作用，白藜芦醇可以改善高糖饮食引起的肝糖蛋白代谢和胰岛素抵抗，同时显著改善Clock、Bmal1和Per2等基因的节律性表达。此外，敲除Clock或Bmal1可以诱导小鼠肝脏的胰岛素抵抗，而白藜芦醇可以逆转这一过程。茶多酚是食品中应用最广泛的抗氧化剂之一，可以减轻代谢综合征等。据报道茶多酚可减轻小鼠持续黑暗诱导的昼夜节律紊乱产生的胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱。

川陈皮素可以通过调节生物钟改善肥胖或db/db小鼠的饮食诱导代谢综合征，也可以上调肥胖小鼠肝脏的生物钟基因，从而维持机体昼夜节律。

展望

未来，植物化学物质对昼夜节律和代谢稳态的调控将成为能量物质代谢节律、肥胖、饮食节律、肠道菌群等方面研究的重点。植物化学物质对调节昼夜节律具有慢性作用，了解植物化学物质的有效剂量非常重要，这决定了除了在我们的常规饮食外是否还需要增加补充剂。此外，关于如何通过补充植物化学物质来有效调节生物钟的研究可以为预防和治疗诸如衰老和认知功能障碍的疾病提供新的解决方案。