本期编辑 | 双

今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会（9月27日~10月1日）正在西班牙巴塞罗那召开，PARP抑制剂领域尤为受人关注——阿斯利康/默沙东的Lynparza、葛兰素史克（GSK）的Zejula、以及艾伯维的veliparib纷纷公布了积极的试验结果，可谓是竞争异常激烈。

PARP抑制剂明星药Lynparza对BRCA阴性卵巢癌也有效！

早在去年的ESMO年会上，阿斯利康和默沙东联合研发的PARP抑制剂Lynparza就已轰动全场——Solo-1试验展现了Lynparza对BRCA阳性卵巢癌患者的巨大治疗潜力。

今年的ESMO年上， Paola-1试验证实了一个更大的患者群体可从Lynparza中获益——无论BRCA突变是否阳性，Lynparza+安维汀（贝伐珠单抗）可使卵巢癌患者的疾病进展或死亡风险降低41%。

受试者随机接受安维汀或Lynparza+安维汀作为维持治疗。在所有卵巢癌患者中，与安维汀单药组相比，Lynparza+安维汀一线维持治疗组的疾病进展风险降低了41%——Lynparza+安维汀组的的中位疾病无进展生存期（PFS）为22.1，而安维汀单药组为16.6个月 (风险比/HR =0.59, 95%置信区间/CI=0.49-0.72, p<0.0001)。

试验还进行了探索性亚组分析，包括BRCA突变（BRCAm）和更广泛的同源重组缺陷（HRD）群体（BRCA突变是HRD的一种，而所有的HRD都会增加肿瘤对PARP抑制的易感性）。

在BRCA突变阳性亚组中，Lynparza+安维汀组与安维汀单药组的中位PFS分别为37.2个月对21.7个月，风险比/HR达到令人惊艳的 0.31——即疾病进展或死亡风险降低了69%。

在非BRCA突变亚组中，Lynparza+安维汀组仍胜过安维汀单药组，两组中位PFS分别为18.9个月对16个月，风险比为0.71——即疾病进展或死亡风险降低了29%

在HRD阳性亚组中，Lynparza+安维汀组与安维汀单药组的中位PFS分别为37.2个月对17.7个月，风险比也达到了同样令人惊艳的0.33——即疾病进展或死亡风险降低了67%。

在HRD阳性的非BRCA突变亚组中，Lynparza+安维汀组与安维汀单药组的中位PFS分别为28.1个月对16.6个月（HR 0.43，95%CI=0.28-0.66）

▲Lynparza Paola-1试验亚组分析

▲ 2019年ESMO Lynparza Paola-1试验亚组分析

GSK 的Zejula可使HRD阴性卵巢癌复发风险降低32%

葛兰素史克（GSK）对其以51亿美元从Tesaro收购的PARP抑制剂Zejula（niraparib），一直期望颇高：GSK想证明Zejula能作用于对一线铂类化疗有响应的卵巢癌患者，不仅仅是针对最敏感的BRCA突变阳性患者。

GSK实现了！

根据昨天在ESMO公布的最新III期Prima试验数据，与安慰剂相比，无论是否BRCA突变阳性，Zejula可使卵巢癌患者疾病进展或死亡风险降低38%。

▲同源重组缺陷（HRD）卵巢癌无进展生存期Zejula（niraparib）与安慰剂对比

▲所有类型卵巢癌无进展生存期Zejula（niraparib）与安慰剂对比

“从治疗的角度来看，我们现在可以说Zejula对所有卵巢癌患者都有效、不分亚组。” GSK高级副总裁兼肿瘤科主任Axel Hoos在接受采访时说，“所有卵巢癌患者都能受益。

即使目前阿斯利康/默沙东的Lynparza处于PARP抑制剂领域的领先地位，新数据可能足以让GSK为自己开辟一个利基市场；Lynparza在2019年上半年的销售额为5.2亿美元，而Zejula的销售额为9900万美元。

▲PARP抑制剂卵巢癌一线维持治疗交叉试验风险比（HR）比较

信息来源: 2019年ESMO新闻发布、NEJM、药物说明书.

在这项名为Prima的III期实验中， BRCA突变阳性患者的数据似乎尤为理想——疾病进展风险下降了60%。

而且Zejula对所谓“野生型”/非BRCA突变肿瘤的疗效也大大超过了安慰剂。非BRCA突变、同源重组缺陷（HRD）阳性患者的疾病进展风险降低了50%，而同源重组机制有效(HR proficient)——即BRCA突变与HRD均阴性的卵巢癌患者复发风险降低了32%。

Hoos指出，如果Zejula在这些数据的基础上获得新适应症的批准，医生就不必为病人筛选BRCA突变状态来开出Zejula的处方。任何靶向药物的生产商都知道，诊断测试或在常规实践中缺乏诊断测试可能是一个很大的障碍，这可能是PARP抑制剂没有得到更广泛应用的原因之一。

对于GSK来说，从不需要测试BRCA突变状态的角度看，可能会使Zejula比Lynparza,更具优势。Lynparza在去年ESMO会议上公布了令人印象深刻的数据后很快获批，目前只适用于BRCA突变阳性的女性。去年公布的SOLO-1试验仅纳入BRCA突变阳性卵巢癌患者，Lynparza将疾病进展或死亡的风险降低了70%。

在今年的ESMO会议上，Lynparza联合安维汀显示，无论BRCA突变是否阳性，Lynparza都能将疾病进展或死亡的风险降低41%，但我们不得不考虑安维汀的副作用。

Jefferies的分析师Peter Welford认为Zejula可以在BRCA突变阴性的女性中开辟自己的市场，特别是那些同源重组机制有效(HR proficient)的女性。Welford说，同源重组机制有效的卵巢癌患者约占35%，这一比例是BRCA突变阳性卵巢癌的两倍多（BRCA突变阳性卵巢癌约占15%）。

Hoos说，Prima试验还没有显示Zejula可以帮助一线治疗患者延长寿命，但这方面的趋势是令人鼓舞的。

GSK在该试验的新闻发布会中称，一项正在进行的中期分析显示，在同源重组缺陷（HRD）患者中，服用Zejula的患者有91%在两年后仍然存活，而安慰剂组为85%。在同源重组机制有效(HR proficient)组中，服用Zejula的患者有81%在两年内存活，而安慰剂组为59%。

目前，卵巢癌的五年生存率还不到50%，GSK在其数据新闻发布会中指出。

GSK公司正在进行另一项试验，研究Zejula及其PD-1检查点抑制剂dostarlimab对卵巢癌的疗效，再次有望显示出对所有卵巢癌患者的益处（不论BRCA突变是否阳性）。GSK正在进行Prima试验的后续分析，包括一个基于病人体重的测试剂量，预计在年底前公布。

艾伯维veliparib难以突出重围？

艾伯维终于用它的PARP抑制剂取得了一场胜利，但该产品恐怕难以拔得头筹，即便如果它顺利向FDA提交申请。

经过多年的努力——而且大多是失败的——艾伯维终于用它的PARP抑制剂veliparib开展了III期Velia试验。根据今年ESMO的最新报告，veliparib可显著延长一线卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）。

然而，尽管这项试验在数据上是成功的，但它在现实世界中的影响很可能是有限的。这在很大程度上取决于该试验的设计，该试验测试了一系列不太可能被广泛采用的治疗方法。这也使得很难将veliparib与更成熟的PARP抑制剂Lynparza和Zejula媲美。

随着Paola-1和Prima试验分别证实了这两个PARP抑制剂在广泛的一线维持治疗中的疗效，艾伯维将不得不努力在这个竞争非常激烈的市场中开辟一个利基，当然前提是veliparib有更进一步的进展，艾伯维还没有确认Veliparib何时以及是否能顺利向FDA提交申请。

艾伯维表示这种可能性仍在探索中；而销售端很大程度上忽视了该项目，可能是因为之前的晚期试验失败和漫长的开发时间。针对乳腺癌的III期Brocade-3试验将于明天公布，这些数据的给力程度将有助于回答艾伯维在这方面的承诺问题。

▲艾伯维Veliparib的III期Velia试验 数据来源：NEJM

当然这次Veliparib的III期Velia试验结果远说不上差：三组数据按患者的突变状态均显示了统计学上的显著差异，可显著降低疾病进展风险。正如预期的那样，对BRCA突变阳性的受试者的效果更明显。

但这些数据很难与其他一线PARP抑制剂研究相媲美，因为Velia试验正在研究PARP抑制在新诊断卵巢癌治疗诱导期的作用，而通常这类患者选择接受一线铂类化疗；去年在ESMO上公布的Lynparza的Solo-1试验显示，Lynparza作为BRCA突变阳性患者的维持治疗，可显著改善PFS。

艾伯维认为，Velia试验有一个“真正的更广范围的适用人群”——不像常规维持治疗，Velia试验并不局限于对化疗有响应的患者。

事实上，Velia试验分为三组：铂类化疗+veliparib作为诱导治疗，然后veliparib作为维持治疗；第二组先使用铂类化疗+veliparib，随后以安慰剂维持治疗；而对照组以铂类化疗+安慰剂作为一线治疗，随后以安慰剂维持治疗。

在进行数据分析时，尚未对veliparib组与对照组进行正式测试，但早期结果并不令人鼓舞，风险比（HR）均高于1.0。这表明，Veliparib的益处几乎都是在维持治疗阶段，这与其他一线PARP抑制剂试验并无差别。