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肠道，也被称为“第二大脑”。研究人员对它研究得越多，就发现肠道微生物与大脑之间的联系越多。肠道细菌似乎会影响从抑郁症到自闭症的所有疾病。近日发表在《Nature》上一项有关小鼠如何克服恐惧的研究开始揭示出更多关于肠道与大脑之间的神秘联系。该研究对饮食、感染和生活方式如何影响我们的大脑健康，以及对神经精神疾病易感性的理解具有影响。

这项研究使用了经典的巴甫洛夫实验：在播放某种音调时电击小鼠的脚，然后小鼠会很快学会将噪音与疼痛联系起来——只要听到这种声音就会缩脚。但是这种联系不会永远持续下去。在几次听到声音却没有被电击后，小鼠就会忘记这种关联，声音将变得无效。这种“遗忘”对人类来说也很重要。例如，那些患有慢性焦虑和创伤后应激障碍的人，正是这种能力受损。

美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的免疫学家和微生物学家David Artis想确定肠道细菌是否在学习和遗忘反应中起作用。为此，他和他的研究团队对小鼠使用抗生素，以彻底清除其肠道内的细菌，改变它们的微生物组。然后，研究人员播放一个音调后立即对小鼠进行电击，并进行多次重复。

David Artis

所有的小鼠很快就学会了将声音与疼痛联系起来，当它们再次听到声音时就会发抖。研究团队称，具有正常微生物组的小鼠最终忘记了这种联系——三天后，大多数正常小鼠不会再受声音的影响，而经抗生素处理的小鼠仍然有反应。

在另一组实验中，研究人员观察了小鼠的解剖大脑，研究了单个脑细胞的基因活性和形态。他们发现经抗生素处理的小鼠与正常小鼠之间的差异涉及被称为前额叶皮层的大脑内侧区域。该区域的某些所谓的兴奋性神经元似乎是关键，它们与学习和记忆有关。研究人员报告称，当肠道微生物缺失时，这些神经元无法恰当地形成和吸收这些细胞外的树突棘，它们有助于学习和遗忘。

该研究联合通讯作者、精神病学助理教授的Conor Liston博士说：“小胶质细胞中基因表达的改变可能会破坏突触的修剪，脑细胞之间的连接，干扰了通过学习本该正常形成的新连接。”

图片来源：Nature

此外，该研究团队还发现，肠道微生物产生的四种化学物质的数量发生了显著变化，这可能有助于保持大脑中与恐惧遗忘相关的区域形态。无菌小鼠产生的这些化学物质则少得多，而且这四种化学物质中的两种与精神分裂症和自闭症等神经精神疾病有关，这表明大脑与微生物之间的联系可能与这些疾病有关。

肠道微生物会影响神经细胞（绿色）的功能，这些细胞对克服恐惧反应非常重要。图片来源：David Artis

康奈尔大学化学和化学生物学系教授Frank Schroeder博士说：“大脑化学本质上决定了我们对环境的感受和反应，越来越多证据表明，来自肠道微生物的化学物质起着重要作用。”

接下来，研究人员将尝试在小鼠出生后的不同时期恢复其肠道微生物组，以扭转其学习问题。

Liston说：“我们很惊讶可以挽救无菌小鼠的学习缺陷，但前提是我们要在其出生后立即进行干预。这表明肠道微生物组信号在生命早期是必需的。这是一个有趣的发现，因为许多与自身免疫疾病相关的精神疾病都与早期大脑发育过程中的问题有关。”

Artis说：“肠-脑轴影响着每一个人，每一天的生命。我们开始更多地了解肠道如何影响各种如自闭症、帕金森氏症、创伤后应激障碍和抑郁症的疾病。我们的研究为理解这些机制是如何运作的提供了新的思路。”

斯德哥尔摩Karolinska研究所的实验生物学家Sven Pettersson说：“无论如何，这篇论文引领了该领域的发展方向。人们对肠-脑连接非常感兴趣，而且很少有研究探讨它们如何工作。这是一个充满现象学且令人兴奋的领域，这项研究的发表对该领域很有帮助。”