来源

中国实验方剂学杂志 2019年11月第25 卷第21 期

作者

张慧杰，安雅婷，梁颖，杨新建，范玉强，任晓亮

天津中医药研究院 附属医院

天津中医药大学 中药学院

摘要

药物生物药剂学属性( 溶解性、渗透性等) 在了解药物体内过程、筛选药物、评价给药系统等方面发挥着越来越重要的作用。

中药活性成分复杂、结构类型多样，生物药剂学为中药成分体内过程的预测与研究提供了思路与途径。

多成分体系是中药与化学药物的主要区别之一，多成分体系下的中药活性成分的生物药剂学分析已成为研究热点之一，笔者对中药多成分体系下生物药剂学分类系统的构建现状和应用情况进行综述，以期为该领域数据整合、理论归纳以及系统构建提供参考，并为中药传统理论研究以及药品的开发提供新思路。

关键词

中药; 生物药剂学; 溶解性; 渗透性; 活性成分; 分类系统; 葛根芩连汤

口服给药是药物最传统、最常见的给药方式，口服药物的吸收情况是决定其进入体内进而发挥疗效的先决条件，但药物的胃肠道吸收过程较为复杂，受药物的溶解性、稳定性等自身性质，人体胃肠道菌群、转运蛋白以及肝脏内多种酶等体内环境的影响。

据统计，在1990 年代初，约有40% 的化合物由于生物利用度不理想而不能作为药物使用［1］。

生物药剂学研究对药物剂型的设计、制剂技术的改善和优化发挥着重要作用，已经贯穿药物早期发现、筛选及后期制剂处方设计等药物研发全过程，极大地降低了因生物利用度低而导致的研发失败率，并为质量评价提供了重要科学依据［2-4］。

中医药是我国传统文化的瑰宝，在几千年的历史长河中，为人类的健康做出了重要贡献。

大部分中药制剂为口服制剂，如汤剂、丸剂、散剂等传统中药剂型以及颗粒剂、片剂、胶囊剂等现代剂型。

中药口服制剂与含有一个或多个活性成分( activepharmaceutical ingredients，APIs) 的化学药物制剂相同的是，需入血发挥疗效的APIs 首先要通过胃肠道进行吸收，因而APIs 在胃肠道中的溶解性、稳定性、膜通透性等生物药剂学性质也是影响其经胃肠道吸收的主要因素，且与临床疗效密切相关; 中药所含成分较为复杂，多成分间的胃肠吸收作用机制更为复杂，这也是中药与化学药物的主要区别之一。

美国密歇根大学药学院Amidon 教授课题组于1995 年提出基于药物体外溶解及渗透参数与体内生物利用度相关性的生物药剂学分类理论，即生物药剂学分类系统( biopharmaceutical classificationsystem，BCS) ［5］，是目前国内外制定相关指导原则的重要参考依据。

生物药剂学研究为中药体内过程的阐述提供了新的研究方向，但由于中药的上述特点，其生物药剂学研究也更为复杂。

根据中医整体观与中药的研究特点，国内诸多学者提出多个学术思想。本文针对中药多成分体系特点，对中药生物药剂学的研究思想以及相关研究进展进行总结与分析，以期为中药生物药剂学研究、中药制剂研发等提供参考。

1

中药APIs 生物药剂学研究概况

1.1 国际研究概况

Amidon 教授团队所提出的BCS 中将药物溶解度及渗透性作为基本的生物药剂学性质，并据此将药物分成四类———Ⅰ类: 高溶解性、高渗透性; Ⅱ类: 低溶解性、高渗透性; Ⅲ类: 高溶解性、低渗透性; Ⅳ类: 低溶解性、低渗透性［5］。

虽然BCS 并非针对中药体系建立，但由于BCS 是依据药物理化性质参数建立起APIs 体内-体外的相关性，为预测药物体内吸收、确定限速步骤提供了科学依据，在国际上受到广泛认可［2-3］，也成为中药或植物药生物药剂学研究的重要参考依据。

如Waldmann 等［6］采用ADMET Predictor 软件计算植物药中指标成分的溶解性及渗透性数据，并进行BCS 分类研究，研究人员认为该结果可作为植物药质控指标成分选择的参考依据; Fong 等［7］采用计算机模拟法对50 种中药活性成分进行了BCS 分类预测研究，结果显示属于BCS 分类系统中Ⅰ ～Ⅳ类的中药成分比例分别为18%，26%，44%及12%，并提出在中药质量控制中将高溶解性作为质控指标成分的选择依据; 美国食品药品监督管理局( FDA) 在《植物药研制指导原则》中指出生物药剂学的研究对于药物合成和/或高纯度的植物药的质量控制以及批间比较等具有重要意义，并强调了溶出试验、吸收试验以及体内外相关性等研究的重要性［8］。

目前，国际上对植物药或中药的生物药剂学属性研究较偏重于单体成分的预测和测定，研究目的多为选取质控指标成分或预测生物等效性。

1.2 国内相关学术思想发展

我国目前暂未发布中药生物药剂学相关的行业指导文件，在中国知网( CNKI) 以“中药”及“生物药剂学”作为关键词进行检索，最早的报道始于1991 年。

生物药剂学研究在中药学领域还处于探索性研究阶段，我国部分高等教育机构中的中药学相关专业已在本科教学中开展生物药剂学课程，且已有研究学者将研究方向着眼于中药生物药剂学，并呼吁将BCS 分类系统应用于中药领域，为生物药剂学在中药领域的应用发展提供了空间。

2009 年，平其能教授课题组结合中药与化学药物制剂研究，提出了从简单到复杂、从单一成分到多种成分配伍的中药成分生物药剂学分类系统，并在《中药成分的胃肠转运与剂型设计》一书中系统总结了以往研究发现的具有促渗作用的中药成分或提取物，为后续相关研究提供了思路［9］; 贾晓斌研究员课题组基于中药防治疾病的整体作用，指出中药组分是中药物质基础的基本单元，并首次明确提出中药物质基础的“组分结构”假说［10］，将中药组分分为“有效组分”及“功能组分”( 指对有效组分起到增溶和促进吸收等辅助功能的成分/组分) ，以中药组分为研究对象，于2012 年提出中药组分生物药剂学分类系统( BCSCC) ［11-13］。

董玲研究员课题组基于中药多成分环境特点，于2014 年提出中药生物药剂学分类系统( CMMBCS) ［14］，该系统的研究采用单成分生物药剂学研究作为“底层研究”，以多成分环境下的单成分生物药剂学研究作为“顶层研究”的层次递进法，并于层次间充分考虑消化道吸收原型成分、消化道吸收代谢转化成分［15］以及消化道不吸收成分的生物药剂学属性分类变化，通过“多成分层次差异比较法”对不同成分进行CMMBCS 分类归属。笔者拟对我国学者根据中医药理论及中药特点对中药生物药剂学研究所提出的学术思想从思想特点、研究对象、分类考虑的因素等方面进行概括，见表1。

2

中药多成分体系生物药剂学研究进展

生物药剂学属性研究方法较多，溶解度是指在确定温度下，溶解在给定体积的溶剂中溶质的物质的量，溶解度的常用测定方法有平衡法与动态法。

对渗透性的研究主要有在体法、离体法、体外法三大类，其中常用的有在体肠灌流法、外翻肠囊法、人工生物膜法和Caco-2 细胞模型等，一般以有效渗透系数( Peff) 及吸收速率常数( Ka) 进行评价［33-34］。

近年来，随着药物透皮吸收制剂研究的发展，还可利用药物的物理化学参数，特别是油水分配系数、分子体积( 相对分子质量) 等信息，建立数学模型来预测药物的经皮渗透性［35-36］。

诸多研究已经证实APIs 吸收情况受多成分环境影响，据此有学者提出中药“功能组分”［10］、“伴生物质”［37］等概念，从中药多成分体系入手，在生物药剂学角度对中药整体观机制进行阐释。

2.1 以“葛根芩连汤”为研究载体的多成分体系生物药剂学分类系统

葛根芩连汤出自《伤寒论》，由葛根、黄芩、黄连以及炙甘草组成，其所含有的APIs 结构类型多样，包括黄酮类( 葛根素、黄芩苷等) ，皂苷类( 甘草酸等) ，生物碱( 小檗碱等)等，有一系列文献对该复方体系中的APIs 生物药剂学属性进行了测定并应用CMMBCS 进行评价，研究概况见表2。

葛根素为异黄酮类化合物，LI 等［40］采用平衡溶解度法及在体肠灌流法对葛根素的BCS 分类进行了研究，结果显示其单体在pH 7. 4 缓冲液中的溶解度为7. 56 g·L^-1，其在空肠段的Peff为1. 252 ×10^-5cm·s^-1，为BCS 分类中第Ⅳ类药物，多成分背景体系下的研究表明，葛根素在黄芩苷、甘草酸及小檗碱多成分体系中渗透性虽受到影响，但在该体系下仍为低渗透性物质［22］，相关葛根素的多成分体系下溶解度相关文献未直接报道溶解度数据［23］，尚不能判断葛根素在多成分体系下是否跨越溶解度的CMMBCS 分类界限。

小檗碱单体成分在pH 7. 4 中的溶解度最大( 3. 57 g·L^-1 ) ，在pH 1. 0 中溶解度最小( 0. 08 g·L^-1 ) ［25］，其在不同pH( 1. 0，4. 0，6. 8，7. 4) 中的特性溶出速率( intrinsic dissolution rate，IDＲ) 均＜ 1 mg·cm^-2·min^-1，是低溶解性药物，且小檗碱在不同肠段单灌流的渗透系数Peff均＜ 5 ×10^-5 cm·s^-1，为低渗透性的药物，吸收方式为被动扩散，表明小檗碱单体为BCS 第Ⅳ类药物，黄芩苷、甘草酸、葛根素多成分体系环境未改变小檗碱BCS分类［24］; 在黄连水煎液中，小檗碱溶解性和渗透性有所改变，但提升程度不高，初步被定为自身溶解性和渗透性差且在单个药材环境下提升不高的CMMBCS-Ⅳ类药物［25］;

小檗碱单体的剂量数( D0) ＞ 1，其溶解性在葛根芩连汤中提升较大，D0处于0. 77 ～ 0. 89 ( ＜ 1) ，在( 生药质量浓度40 ～240 g·L^-1 ) 环境下的有效渗透系数虽有所改善，但仍未达到药物高渗透性的标准，因此，在葛根芩连汤中，小檗碱属自身溶解性差并且在复方环境下提升较好、渗透性差但在复方环境下提升良好的CMMBCS-Ⅲ类［26］，上述研究说明同一成分( 如小檗碱) 在不同多成分体系下，其CMMBCS 分类可能出现不同的现象，这一结果一方面对不同体系下中药制剂处方设计提供了参考，另一方面从生物药剂学角度为中药复方( 更为复杂的多成分体系) 配伍科学内涵的阐释提供了思路。

2.2 多成分体系生物药剂学研究在中药配伍机制研究中的应用

复方是依据中医辨证论治思想、基于“七情”原则所配伍而成，是中药主要的临床应用形式，中药配伍理论科学内涵的阐释对于发展中医药具有重要意义。

复方中由于其他药味的引入，使得所含的中药化学成分更为复杂，复方中APIs 的生物药剂学研究为阐释中药配伍机制研究提供了思路。

甘草在配伍过程中除发挥其自身功效外，还有调和诸药的作用，对其配伍过程减毒增效的研究报道众多，其不仅通过多组分物质基础体外相互影响以及药效学、毒效学方面的影响来发挥作用，还可对于其他药物活性成分的吸收、代谢产生影响，研究表明甘草所含成分甘草酸可竞争性地抑制芍药苷的吸收，该作用可能是由于二者受同一转运体调节或是甘草酸促进了芍药苷的外排或体内转化，而甘草酸的代谢产物甘草次酸可促进芍药苷的吸收，提高其芍药苷药峰浓度( Cmax) ，达峰时间( tmax) 以及药时曲线下面积( AUC) ，提示甘草对于芍药苷的促吸收作用与甘草酸的代谢产物有关;

从代谢角度，甘草对细胞色素P450( CYP) 具有诱导作用，可加快毒性物质的代谢，降低其组织分布浓度并加快排泄，从而发挥减毒作用［41-45］。

黄连与吴茱萸是中药配伍应用的经典药对，其最著名的配伍方剂为左金丸，研究表明二者配伍比例不同，黄连所含生物碱小肠转运浓度与速率亦不同，这种作用可能是造成其药效差异的原因之一，且体内药动学研究表明，黄连有助于吴茱萸中脱氢吴茱萸碱的吸收并增强其生物利用度，当采用不同剂量吴茱萸提取物对黄连进行预处理后发现，吴茱萸提取物对黄连中一些生物碱成分的吸收影响不同，出现吴茱萸低剂量( 0. 08 g·kg^-1 ) 处理促进吸收，高剂量( 0. 32 g·kg^-1 ) 处理抑制吸收的现象［46-49］。

中药挥发性成分( 如薄荷油、薄荷醇、藿香油、冰片等)广泛存在于菊科、芸香科等植物中，具有抗菌、抗炎、抗病毒等药理活性，且现代研究表明，挥发性成分对与其配伍成分的吸收及生物利用度存在不同程度的影响，如白芷中挥发油可促进黄芩、延胡索等配伍药物中活性成分( 葛根素、延胡索乙素等) 的口服吸收，可增加黄芩中黄芩苷在大鼠十二指肠和空肠段的吸收，冰片可促进磷酸川芎嗪的肠道吸收，挥发油影响其他药物吸收的机制可能与影响P-糖蛋白( Pgp)和代谢酶、增强细胞膜流动性、促进细胞膜孔形成、提高膜通透性、增大药用部位单位时间血流量等有关［50-54］。

曾昭征等［55］ 通过建立三七总皂苷( PNS) 中人参皂苷Ｒg1和人参皂苷Ｒb1的含量测定方法并建立大鼠在体单向灌流模型，分别测定PNS单方，PNS + 冰片二联方，PNS + 丹参醇提物二联方和三联复方在人工胃肠液中孵育后两成分的稳定性和表观渗透系数、油水分配系数，结果表明复方配伍可提高PNS 的渗透性和脂溶性，促进其口服吸收，但并不能改善其胃肠道稳定性。

王胜春等［56］对五味子和丹参配伍后其有效成分( 五味子乙素、五味子醇甲) 的生物药剂学特征进行了研究，分别将五味子醇甲、五味子乙素、五味子、五味子配伍丹参提取物对小鼠进行灌胃，按时间顺序采集血浆，利用HPLC 测定五味子醇甲和五味子乙素含量，并用SIP和3P97 程序计算药动学数据，结果显示配伍组所含五味子醇甲、五味子乙素在小鼠体内吸收代谢速度明显低于对照品单独给药或五味子单味给药，且消除半衰期延长，生物利用度有所提高。

由上述研究结果可以看出，中药配伍对APIs 体内过程产生了不同程度的影响，生物药剂学的研究思路已经为中药配伍机制的阐释发挥了积极作用［57］。

3

讨论与展望

综上所述，生物药剂学作为一门研究药物及其剂型在体内动态变化规律的学科，其在药物筛选、掌握药物体内的变化规律、评价给药系统及选择给药途径方面发挥着越来越重要的作用。

特别是FDA，欧洲药品管理局( EMA) ，世界卫生组织( WHO) 以及我国国家药品监督管理局均将BCS 引入其相关的生物等效性研究指南中，体现了生物药剂学属性研究对于药物的体内过程预测与药品开发具有重要意义。

中药所含成分结构类型各异，各成分相互作用以及存在环境( 如药液的pH 和黏度等) 均会对APIs的理化性质有所影响，从而影响其生物药剂学属性。据Fong 等［7］对50 种中药活性成分进行BCS 预测分析表明，属于BCS 分类系统中的Ⅱ类和Ⅲ类的中药APIs 较多，对此有学者提出采用修饰结构、改变剂型、优化制剂处方及工艺等途径来改善药物的生物药剂学属性［58-59］。

诸多研究结果均表明，单味药提取物或复方配伍对于APIs 吸收、代谢等体内过程具有显著影响，建立多成分体系亦可能是改善部分APIs 生物药剂学属性的途径之一。

由此可见，基于多成分环境下的生物药剂学属性的深入研究以及改善中药APIs 的生物药剂学属性方法研究既有助于解决中药现代制剂研发等实际问题，也有助于阐释中药整体观的科学内涵。

生物药剂学作为连接APIs 体外性质与体内过程的桥梁，在中药APIs 吸收机制、配伍机制等学术理论需求以及新药制剂研发等现实需求方面提供了实用且有效的研究途径，并具有较大的发展空间，但也面临诸多挑战。

在上千种单味中药体系以及数以万计的复方配伍体系中，目前多成分体系下的生物药剂学分类系统尚难描述多种复杂体系中APIs 的生物药剂学属性，且尚未建立APIs 体外性质与体内过程的相关性预测方法。

目前有较多文献对多成分体系下中药APIs 的生物药剂学进行了研究，后期如何整合数据、建立中药多成分体系下APIs 生物药剂学属性数据库对中药生物药剂学的发展将起到积极作用，特别是中药所含部分APIs 具有相同的结构母核( 如黄酮、蒽醌等) ，如能对相同结构类型的APIs在同种多成分体系下生物药剂学属性改变规律进行挖掘分析，将有助于以“化繁为简，以简驭繁”的思想阐释中药配伍、传统中药制剂( 丸、散、膏、丹) 以及炮制等传统理论的科学内涵。