2025年COPD市场有望突破140亿美元，4款重磅药“搅局”

包括肺气肿和慢性支气管炎在内的慢性阻塞性肺疾病（COPD），折磨着近1600万美国人和全球2.5亿人。COPD会导致气道狭窄，进而导致呼吸困难，常伴有持续性咳嗽和胸部感染。

据估计， COPD每年造成约300万人死亡。在美国，它是第三大死因。据世界卫生组织（WHO）报道，全球范围内新确诊的COPD患者数正在攀升，特别是在中低收入地区。

虽然目前没有治愈COPD的方法，但有一些药物已经被批准用于治疗这种疾病。随着COPD患病数的不断增加，COPD的药物市场也将急剧增长。根据全球知名数据分析机构GlobalData的研究，预计到2025年COPD市场将从99亿美元增加到约141亿美元。

其中一些增长将来自已经上市的重磅COPD药物，如Advair、Symbicort/信必可都保（布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂）、Spiriva/思力华（噻托溴铵粉吸入剂）、BreoEllipta、Trelegy Ellipta等，另外制药公司研发管线中潜在治疗药物数量的不断增加也贡献不少。

近日，美国生物医药媒体BioSpace甄选出了未来值得关注的四大COPD重磅药物。

* Duaklir Pressair

英国制药公司Circassia Pharma的Duaklir Pressair（aclidinium bromide & formoterolfumarate，阿地溴铵&富马酸福莫特罗干粉吸入剂），于今年4月份获得FDA批准作为COPD的维持治疗。Duaklir是长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）阿地溴铵（400mcg）和长效β受体激动剂（LABA）富马酸福莫特罗（12mcg）的固定剂量联合疗法。Duaklir Pressair已获得包括欧盟在内的多个国家和地区的批准，并以多个品牌名上市销售。

* Breztri Aerosphere

阿斯利康的Breztri Aerosphere（PT0101）是一种单一吸入器给药的固定剂量三联疗法，由固定剂量的布地奈德、LAMA格隆溴铵、LABA富马酸福莫特罗组成。

尽管Breztri Aerosphere（PT0101）在III期KRONOS试验中达到了临床终点，在10月份仍惨遭FDA拒绝。阿斯利康在声明中没有公布Breztri Aerosphere被FDA拒绝的原因，但指出，将与FDA继续推进该药的审批工作。

阿斯利康可能会寻求利用另一项III期ETHOS试验的有利结果：与传统双联疗法Bevespi Aerosphere（格隆溴铵/富马酸福莫特罗）和 PT009（布地奈德/富马酸福莫特罗）相比，Breztri Aerosphere（PT0101）可使中重度COPD恶化率在统计学上显著降低。

今年6月，Breztri Aerosphere获日本监管部门批准用于缓解COPD症状，这是该药获得的全球首个监管批准，该药同时也是日本批准的首个采用创新Aerosphere递送技术的加压计量吸入器（pMDI）给药的三联疗法。。

目前，Breztri Aerossphere正在接受中国国家药品监督管理局（NMPA）优先审查，预计下半年获得审查结果。

* Nucala

葛兰素史克（GSK）一直寄希望于其IL-5抑制剂Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）成为治疗COPD的潜在药物，但去年，FDA对Nucala治疗COPD的疗效提出了质疑：FDA的一份工作人员报告对Nucala “在一项临床试验中未能达到有效性的统计阈值”提出了担忧。2018年9月，FDA拒绝Nucala作为COPD的辅助治疗。

Nucala最初于2015年被FDA批准用于治疗≥12岁的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，并于2017年12月获FDA批准治疗嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）。

2019年前9个月，Nucala在全球的销售额为5.5亿英镑（约7.065亿美元）。

* Yupelri

2018年11月，FDA批准了迈兰和Theravance的Yupelri（revefenacin），成为美国首个获批用于治疗COPD的雾化支气管扩张剂。Yupelri是一种LAMA，可与任意的标准喷射雾化器兼容，被批准用于COPD的维持治疗。此次获批基于一项III期试验数据：与安慰剂组相比，Yupelri组在1秒内的低谷用力呼气量有统计学意义和临床意义的改善。

《Nature》：心脏干细胞疗法频频受挫，是时候换一种思路了

少数生物技术公司多年来一直在努力利用干细胞疗法修复心脏病发作后的受损组织，但收效甚微。近日，美国辛辛那提儿童医院医学中心的一个研究小组随访了注入小鼠心脏的干细胞，他们的发现可以解释为什么“干细胞疗法”这种再生医学尝试一直没有取得突破性进展，并激发了修复受损心脏组织的新思路。

根据发表于《Nature》的这篇重磅研究：研究人员将活的和死的心脏干细胞注射到心脏受损的小鼠体内，发现这个过程引发了极度的炎症。这种炎症反应产生了一种愈合过程，进而改善了受损区域的心肌细胞机能。

在这项研究中，科学家们使用了两种已经在临床试验中用于治疗受损心脏组织的干细胞：心脏祖细胞和骨髓单核细胞。他们还尝试注射已被证明能促进免疫反应和愈合的化学酵母聚糖。

“以上三种疗法都激活了免疫系统中的巨噬细胞，帮助动物的心脏愈合，心脏瘢痕组织和收缩性能得到优化和改善。”辛辛那提儿童医院医学中心分子心血管微生物学主任、霍华德休斯医学院教授、研究通讯作者Jeffery Molkentin博士在一份声明中表示。

▲Molkentin团队在黄点区域注射成年心脏干细胞3天后，巨噬细胞（红色和绿色）聚集到小鼠心脏的受损区域

信息源：Nature volume 509,pages337–341(2014)

问题是，向受损心脏患者注射干细胞的最初目的是再生心肌细胞。辛辛那提研究小组此前曾报道，c-Kit+心脏祖细胞只产生少量新的心肌细胞，几乎不足以提供任何治疗价值。

如今这项新的研究证实了这一发现，由此Molkentin和他的同事建议心脏研究人员“重新评估当前计划的干细胞疗法为基础的临床试验，以弄清楚干细胞疗法真正的工作原理。”

此外，研究人员发现，只有将干细胞和酵母多糖直接注射到小鼠心脏的受损区域中，它们才有效。这种方法与大多数干细胞临床试验不一致——这些临床试验将干细胞通过静脉注入循环系统。

“我们的结果显示，注射的制剂必须直接进入梗死区两侧的心脏组织。这是愈合发生的地方，也是巨噬细胞发挥魔力的地方。”Molkentin说。

在频频受挫的干细胞疗法领域，辛辛那提研究小组的研究结果可能会证明是有价值的。例如，

· 澳大利亚的Mesoblast公司去年公布了一项II期试验的结果，结果显示接受间充质前体细胞注射的患者并没有改善到可以停止使用左心室辅助装置的程度。

· 而美国国立卫生研究所（NIH）心肺血液研究所（National Heart，Lung，AndBlood Institute）出于安全考虑，不得不停止对心力衰竭患者进行c-kit+细胞和间充质干细胞疗法的试验。

辛辛那提儿童医院的研究人员相信，他们的发现有望提供心脏病再生疗法的新思路。他们正在计划进一步的研究，重点是利用巨噬细胞的愈合能力。

胆管癌精准治疗！Incyte的FGFR抑制剂pemigatinib获FDA优先审查资格

近日，Incyte宣布美国FDA已经受理其递交的FGFR抑制剂pemigatinib用于治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌的新药上市申请（NDA），并授予了优先审评资和格孤儿药认定。此次pemigatinib获得优先审评资格，审查期将从12个月缩短至8个月。根据美国处方药使用者费用法案（PDUFA），预计批准日期为2020年5月30日。

此次递交NDA基于FIGHT-202研究数据，该研究评价了pemigatinib用于治疗复发的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效。近期在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上报告的研究结果表明，在携带FGFR2基因融合或重排的患者（队列A）中，pemigatinib单药治疗后的总体缓解率（ORR）为36%（主要终点），中位缓解持续时间（DOR）为7.5个月（次要终点），中位随访时间为15个月，初步的中位总生存期（OS）达21.1个月。不良事件可控且与pemigatinib的作用机制一致。

胆管癌是一种发生于胆管的恶性肿瘤。根据其起源部位可以分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌。胆管癌患者通常在诊断时已处于疾病后期或晚期，预后较差。胆管癌的发病率存在区域性差异，北美和欧洲地区的发病率为0.3 ~ 3.4/100,000。FGFR2基因融合或重排几乎仅发生于iCCA，其中10% ~ 16%的患者存在这种情况。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成（新生血管的形成）中起着重要作用。FGFR中的融合、重排、易位和基因扩增与多种肿瘤的发生发展密切相关。

pemigatinib是一种针对FGFR异构体1、2、3的强效、选择性、口服小分子抑制剂。在临床前研究中，pemigatinib已被证实针对发生FGFR基因改变的癌细胞具有强效和选择性药理学活性。

▲FGFR抑制剂pemigatinib（图源：medchemexpress）

目前，pemigatinib正在多项临床研究中进行评估，治疗FGFR基因变异驱动的恶性肿瘤，包括：胆管癌（II期FIGHT-202，III期FIGHT-302）、膀胱癌（II期FIGHT-201）、骨髓增殖性肿瘤（II期FIGHT-203）、不限癌种适应症（II期FIGHT-207）、一线治疗膀胱癌（II期FIGHT-205）、一线治疗FGFR2融合或重排胆管癌（III期FIGHT-302）。

2018年12月，信达生物与Incyte就Incyte发现并研发的三个临床试验阶段候选药物达成战略合作，包括pemigatinib（FGFR1/2/3抑制剂）、itacitinib（JAK1抑制剂）和parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）。根据协议条款，信达生物获得了在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区对这三个候选药物在血液病和肿瘤治疗领域进行开发和商业化的权利。

近期，上述三个分子的新药临床试验申请（IND）均获得了中国NMPA的批准。根据合作协议条款，Incyte公司将收到信达生物支付的4000万美元首付款，以及2019年在中国首次递交新药申请后的第二笔2000万美元现金付款。此外，Incyte将有资格获得高达1.29亿美元的潜在开发里程碑付款，以及高达2.025亿美元的潜在商业里程碑付款。