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文/张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院副教授）
抗流感特效药即将上市？
每年的冬季，都是流感高发的季节。当然，也是各种关于这个困扰人类千年的古老病毒新药发明与发布的季节。
来自亚特兰大的生物医学家普伦佩尔领导的研究小组对一种抗流感病毒的新药进行了测试，目前取得成功。只不过这些成功的测试是在雪貂身上及在实验室通过人类呼吸道粘膜组织进行的。
这一名为EIDD-2801的药物可阻断一种名为RNA的聚合酶。这种酶对病毒基因的繁殖起着起重要作用。抗流感新药可以引发病毒基因发生突变。如果发生足够的基因突变，基因组将失去作用，病毒便无法再繁殖。10月23日，医学工作者在《科学转化医学》杂志上发表了他们的研究成果。这种最新的药物对流感具有很高的疗效。" "现在已经在各种各样的流感病毒株上进行了测试。"
除此之外，该药还针对2009年全球爆发的猪流感病毒进行了测试。雪貂对流感病毒的反应与人类非常相似。用药物治疗后，它们发烧的过程比对照组的动物明显缩短。科学家们对该药"对病毒耐药性的发展具有很高的遗传障碍"，是"具有极高治疗潜力的新一代有效抗流感"药物。这种药将决定明年首次在人身上进行该药的试验。有一家媒体甚至认为，这种药物的成功，为彻底终结流感打开了一个新的思路。
流感为什么那么嚣张？
根据美国疾病控制中心的数据，2018～2019年冬天，美国有61,000人死于流感，而之前的一个冬季，死亡数超过80,000人。这些流感死亡数，大多是老弱病患因为流感并发症所导致的死亡。
中国的统计方式与美国不同，对于“流感死亡”的定义比较狭窄，所以每年通报的死亡数并不多。以2018年1月为例，全国的流感死亡数才有56人。但是，这并不代表中国的流感就不严重。
2018年2月，一篇《流感下的北京中年》，以比流感传播更快的速度传遍了朋友圈！该文中北京中年人的岳父，在一个月之内从冬天开窗受凉，到患流感，到ICU插管，到人工肺，最后到死亡，不但患者没能抗住流感，一个中产家庭也几乎被流感的经济毒性所摧毁。
来自美国的统计数据显示，流感每年造成的损失约为100亿美元。这些费用包括门诊、住院治疗的费用，尚未包括因病假所影响的GDP损失。
流感容易发生在冬天，而冬天的特点就是冷。古今中外历史上都以为感冒是由于受冷所引起。但是这个认识是错误的，其实真正直接导致感冒、流感的，都是病毒。引起普通感冒的，主要是鼻病毒，这种病毒有100多种类型。此外，冠状病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒也都能引起感冒。
而流感病毒所导致的流感，症状比普通感冒更严重，患者会出现严重发烧、咳嗽、喉咙痛、疲劳和肌痛。
很显然，认清致病原因很重要。比如说因为导致流感和一般感冒的病毒不同，即便发现了鼻病毒的什么软肋[1]，也不可因此造出一个药物来治疗流感。
在生活中，如果说某个事情突然流行得很广，就会使用“病毒式传播”来描述。正因为流感是由病毒引起，并通过空气和密切的个人接触在人与人之间传播，所以才比较嚣张。因为不是寒冷所引起，多穿两件衣服，可以因为保暖而提高对病毒的抵抗，但是却不能从根本上解决流感的问题。
流感病毒有两个特殊的技能。这两个技能，对于流感病毒的繁殖和传播特别关键。
1、流感的超级生存技能是“借鸡生蛋”
由于病毒的结构比较简单，如果完全自力更生，根本无法获得繁殖。但是，自己下不了蛋，可以借鸡生蛋！流感病毒就是那么强悍！
流感病毒是RNA病毒，RNA相当于是一部“字典”，需要先按照RNA把病毒的功能蛋白表达出来。流感病毒想出来的办法，就是“借鸡生蛋”：利用被感染的宿主细胞来表达。
如果要表达一个RNA，宿主细胞会在RNA的一端形成一个“帽子”结构。流感病毒直接把宿主细胞的“帽子”偷过来，戴上帽子之后，流感病毒就被误认为是宿主细胞自己的RNA，病毒所编码的蛋白于是就获得表达。这些病毒蛋白，继续在宿主体内复制病毒的RNA，装配成众多的新病毒，完成传宗接代的周期。
所以，只要有一个病毒钻入宿主细胞，就会有成百上千个新病毒走出来。这就是病毒的力量！
2、流感病毒会“自己接生”？
病毒基因编码的一个蛋白，叫做“神经氨酸酶”。新的流感病毒组装完成之后，本来是挂在宿主细胞上的，需要神经氨酸酶把新病毒与宿主细胞的联结剪断，新的流感病毒才可以远走高飞，去感染下一个倒霉的宿主。
这个画面很恐怖，感觉就像生出来的婴儿自己手里带着一把剪刀，“咔嚓”一声把脐带剪断，然后撒腿就跑开了！
正是因为这种特殊技能，流感病毒极易复制和传播。而治疗流感病毒的药物，针对的就是流感病毒这些特殊技能。
对付流感有什么新武器？
因为流感病毒通过空气和人体接触来进行传播，阻断病毒传播的行为都可以减少流感病毒的传染。这些操作包括：远离人群，避免打喷嚏时将病毒传给别人，等等。这些操作属于卫生预防措施。
那抵抗流感有什么样的医疗措施呢？很多人感冒之后的第一反应就是吃抗生素、打点滴，其实这是非常错误的，因为导致感冒的是病毒而非细菌，使用对病毒无能为力的抗生素就不会有什么治疗效果。感冒之后第一时间就上抗生素，除了导致滥用抗生素之外，对于感冒的治疗没有实质性的效果。
除非感冒之后有细菌感染并发症，如今不建议给感冒患者使用抗生素。
流感疫苗：每年都需要赌博式的押宝？
注射流感疫苗，是预防流感的一个重要手段。但是流感疫苗只能有限地针对几种病毒，所以只能根据对未来流行病毒的预测，每年生产出不同的疫苗。如果宝压得不太对，流感疫苗的预防效果就会打折。即便压对了宝，如果注射疫苗的人达不到一定比例，也很难阻止病毒在人群里扩散。
疫苗也不是所有的人都能达到同样的保护效果，比如对于65岁以上的人，因为免疫功能减弱，疫苗能够诱导出来的免疫力也较低。如今这些人有了一个好消息：可以使用高剂量流感疫苗。在美国和加拿大进行的临床试验显示，与常规剂量的疫苗相比，高剂量疫苗可以让相关流感病毒的感染率减少24%，说明高剂量流感疫苗比常规剂量疫苗保护性更好[2]。
65岁以下的人是否也能用这种疫苗呢？一般说来，年龄在65岁以下的人群，普通疫苗的保护性本来就已经很好，因为还没有直接比较过两种疫苗的效果，目前还不知道高剂量疫苗对保护性的提高是否显著，从预防疾病的成本考虑，不建议使用更强的高剂量疫苗。
以前的流感疫苗都是三价疫苗，只能预防三种感冒病毒株。如今最新的感冒疫苗可以做到四价，比普通疫苗多预防一种病毒，适应2岁以上人群（孕妇除外）。同样，对于四价疫苗来说，也有一种高剂量疫苗，适用于50岁以上人群。
目前高剂量和四价流感疫苗都已经在美国上市。
抗流感病毒新药：一针见效？
前面说到，流感病毒之所以嚣张，是因为病毒表面的神经氨酸酶可以放飞新产生的病毒，有一个“自己接生”的技能。抗流感病毒治疗药物达菲（Tamiflu），药物靶点就是神经氨酸酶，只要能够抑制这个酶的活性，病毒的传播就受到阻碍。
但是Tamiflu的药效并不理想，患者必须在出现感冒症状24小时内吃才有明显效果，而且每天要吃两次。
如今的新思路，是抑制流感病毒用来抢帽子的核酸内切酶，阻断病毒“借鸡生蛋”的能力。这个新的抗流感病毒药物Xofluza，由日本制药公司Shionogi研发，已经在日本、美国等国家获批上市。
这个新药的效果有多好呢？临床试验结果表明：如果患者在出现发烧等流感病症后48小时之内吃药，可将流感症状的持续时间缩短一天。最为关键的是这个新药能大大缩短患者的“放毒”时间。如果不进行治疗，患者往空气中释放病毒的时间长达4天；如果服用达菲，患者释放病毒的时间减为3天；而服用Xofluza之后，释放病毒的时间只有1天！[3]。
与每天需要服用两次的达菲相比，Xofluza还有一个优点：每天只需要服用一次。
流感新药研发能追上病毒突变的步伐吗？
流感之所以比较嚣张，还有一个原因是流感病毒特别容易发生突变。比如神经氨酸酶发生突变之后，达菲就会失去治疗效果。即便新的抗病毒药物Xofluza，如今已经有耐受突变的报道[4]。
感冒病毒感染之后，人体内会产生抗病毒抗体。如今的研究发现，有的抗体可以识别神经氨酸酶，而且可以插入活性中心，直接封闭流感病毒自己接生的功能[5]。目前相关研究还只是在小鼠上进行，但是从结果上看，即使小鼠在感染72小时之后才接受抗体治疗，也能挽救所有小鼠生命。这一点很重要，因为之前达菲等药物都需要在出现症状之后立即使用。这种特殊抗体如果能在流感患者感染后期显出疗效，意味着可以用来挽救出现严重病症的患者。
参考文献：
1. Diep, J., et al., Enterovirus pathogenesis requires the host methyltransferase SETD3. Nature Microbiology, 2019.
2. DiazGranados, C.A., et al., Efficacy of high-dose versus standard-dose influenza vaccine in older adults. N Engl J Med, 2014. 371(7): p. 635-45.
3. Portsmouth, S., et al., Cap-dependent Endonuclease Inhibitor S-033188 for the Treatment of Influenza: Results from a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled Study in Otherwise Healthy Adolescents and Adults with Seasonal Influenza. Open Forum Infectious Diseases, 2017. 4(Suppl 1): p. S734-S734.
4. Uehara, T., et al., Treatment-Emergent Influenza Variant Viruses With Reduced Baloxavir Susceptibility: Impact on Clinical and Virologic Outcomes in Uncomplicated Influenza. J Infect Dis, 2019.
5. Stadlbauer, D., et al., Broadly protective human antibodies that target the active site of influenza virus neuraminidase. Science, 2019. 366(6464): p. 499.
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