癌症的发生发展与相关基因突变有着紧密的关系。目前研究已证表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞癌(NSCLC)的主要驱动基因。全球NSCLC患者中EGFR突变频率为17%，亚裔人群更为敏感，突变频率约为40%-50%。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种170-kDa的跨膜糖蛋白属于ErbB酪氨酸激酶受体家族，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。

在许多肿瘤中，通常存在过量的表皮生长因子受体(EGFR)，这会导致肿瘤细胞不受控制地快速分裂。而阻断EGFR可抑制该过程，因此EGFR一直是癌症治疗的热门靶点之一。

目前EGFR-TKI药物已由第一代发展至第三代，不同EGFR-TKI在药理作用机制上略有不同。但是，这种非常有效的方法却带来了严重的上皮毒性副作用：炎症性皮肤疾病--一开始像粉刺，紧接着发展为面部、胸部和手臂的严重化脓性炎症。结果，许多患者被迫减少药物剂量，暂时中断治疗或完全停止治疗。

在与维也纳大学微生物组和维也纳医科大学合作进行的一项研究中，来自美国癌症研究所(ICR)、维也纳综合癌症中心和维也纳总医院的研究人员现已确定了导致这种皮肤病的机制。

毛发萌发是关键因素

研究小组发现，阻断EGFR会导致毛囊周围区域的皮肤屏障在毛发萌出时立即崩溃。该研究的首席研究员Maria Sibilia解释说，在EGFR信号缺失的情况下，毛发的萌发会导致细小的伤口无法迅速闭合。

这使得所谓的皮肤微生物群(通常生活在皮肤上并保护皮肤)能够穿透毛囊并激活局部免疫反应。最初类似过敏反应，后来又变成由金黄色葡萄球菌(S. aureus)等致病菌引发的严重皮肤炎症。

“我们的工作帮助确定了皮肤屏障崩溃的原因。阻断EGFR也会使所谓的ERK通路失效，而ERK通路负责在毛发萌出后保持皮肤屏障的完整。”

激活皮肤的保护屏障

基于这一发现，研究人员试图在临床前小鼠模型中激活这一信号通路，而不考虑EGFR阻断。为了做到这一点，他们使用了一种特殊的蛋白质--重组人角化细胞生长因子Palifermin(商品名Kepivance)。该药已获批用于治疗白血病治疗相关性粘膜炎症。

重组人角化细胞生长因子通过不同的受体激活ERK通路。结果，患者皮肤保持完整，皮肤反应消失或明显减少。由于Palifermin已获得批准，研究人员希望该药能尽快用于治疗正在接受抗EGFR治疗且发生严重皮肤副作用的患者。

联合治疗至关重要

这对于靶向疗法与免疫疗法的结合而言，尤其重要，后者被视为未来的关键治疗策略。

“免疫疗法激活免疫系统，除了对抗肿瘤外，还会引起炎症性副作用。这使得保护皮肤屏障在联合治疗中显得倍加重要。”

这项研究的结果发表在权威期刊《科学转化医学》上。下一步，维也纳医科大学将与杜塞尔多夫大学医院之间合作，使研究结果进一步转化到临床。这项研究将在维也纳进行，而临床试验将在杜塞尔多夫进行。