关联卵子质量的多因素分析

在辅助生育治疗中,卵子的质量评估非常重要。卵子质量与受精率密切相关,而且能够明显地影响后续形成的胚胎的发育能力。仅仅简单地评价是否为成熟卵,不能准确衡量卵的质量,通常所说的卵的成熟指的是细胞核的成熟,而胞浆成熟与核成熟可能不一致,而且会受众多因素影响。在自然状态下,经过非常复杂精细的调控,每个周期仅有一个相对质量最优的卵子成熟并排出,而辅助生育治疗的促排卵过程则使这一过程复杂化,超出生理水平的促性腺激素使得多个卵子发育,其中可能存在一些内在缺陷的卵子也获得继续发育成熟的机会,而这些卵子与正常的卵子混杂在一起进行了受精,也可能被移植,导致妊娠率下降,流产率升高。卵子的基因组和线粒体基因组决定了卵子的质量,另外卵子质量也代表了卵子所处的卵巢和卵泡的微环境。并不存在一个简单的指标能直接代表卵子的质量,因此,必须从多个方面对卵子质量进行评估。

供卵为研究卵子质量和子宫容受性对生育能力的影响提供了很好的模型,但不同文献报道的结论却不一致。Sothvijk等报道两者均起一定的作用。因为随年龄的增加,子宫内膜在形态和功能上发生一系列的改变,如在形态上出现胶原含量增加,基质细胞组织中DNA含量以及内膜细胞中雌激素(E)受体减少;而在功能上,尽管有排卵,子宫血流量和可产生蜕膜的容积也减少。但一些研究者均认为主要是由于卵子质量下降引起生育能力的下降,Meldrum在均衡供者年龄、受者不孕期限及胚胎移植数后发现40岁以上患者的妊娠率为8%,明显低40岁以下患者的43%,但当孕激素的用量增至100mg/d时,40岁以上患者的妊娠率增至46%,与40岁以下患者的妊娠率无明显差异。因而Meldrum认为种植率可能取决于孕激素作用下子宫内膜的分泌期改变,孕激素的用量和疗程可改变子宫内膜的容受性。由此可见,随年龄增长而出现的卵子质量的改变可能是引起生育能力下降的主要因素。

自从辅助生殖技术的出现,排卵障碍、内分泌异常、盆腔炎性疾病等不孕患者的生育难题得到了很大程度的解决。但高龄妇女的助孕结局一直不尽人意,近几十年的研究结果提示导致高龄女性生育能力下降的主要因素是卵子老化。线粒体是卵子内含量最多的细胞器,能产生ATP和多种生物合成中间体,为卵子的成熟、受精及胚胎发育过程提供能量,同时参与细胞内多种生命活动过程,如维持钙离子稳态、胞内信号传导、细胞凋亡、细胞代谢等。在单个原始生殖细胞中线粒体数量<10个,在卵子发育成熟过程中,其线粒体数量增至1×106个以上,这提示线粒体数量和功能可作为衡量卵子质量的重要指标。与年轻女性相比,高龄女性卵子中的线粒体DNA突变率明显增高而拷贝数及线粒体膜电位明显降低,理论上改善线粒体功能和/或增加正常线粒体数量可以提高老化卵子质量,改善其发育潜能。自1997年将健康女性的卵细胞浆注射入质量差的卵子中并获得活产的案例报道以来,各种线粒体替代治疗和线粒体移植技术相继问世,其中包括原核移植、纺锤体移植、极体移植、自体颗粒细胞线粒体移植、自体卵原前体细胞线粒体移植、自体脂肪干细胞线粒体移植、自体骨髓间充质干细胞线粒体移植等。然而由于安全隐患及伦理问题等因素,这些技术的临床应用推广备受争议。同时,我们对线粒体移植的作用机制了解甚少。

目前,基础FSH是临床广泛应用于评估卵巢储备的重要指标之一。有研究认为基础FSH升高患者的卵巢储备下降,表现为获卵数减少,卵子和胚胎的质量下降,导致临床妊娠率下降。然而,国外亦有研究认为基础FSH升高影响卵子数目,而非卵子质量,而年龄是影响卵子质量的主要因素。迄今为止,基础FSH水平升高与卵子和胚胎质量的关系尚存争议。因此,有研究已经揭示基础FSH升高,提示卵巢储备功能减退,获卵数减少,胚胎数减少,尤其基础FSH明显升高达15U/L患者,但对于小于35岁的年轻妇女来说,其卵子和胚胎质量未受明显影响,IVF治疗可使患者获得相当好的移植周期临床妊娠率。由于基础FSH明显升高提示卵巢储备功能下降甚至严重降低,且可能会出现卵巢功能衰竭,而何时出现卵巢功能衰竭目前缺乏临床研究资料,故对此类有IVF/ICSI适应症的妇女,应该积极实施相应治疗以帮助患者在卵巢功能衰竭之前生育。

生育年龄推迟已经是全球趋势,尤其在我国全面推行二孩政策的今天,高龄妇女生育难问题越来越凸显。与其他器官相比,卵巢几乎是受年龄影响最早出现老化的器官之一。主要表现在:一方面,随着年龄增长,卵巢卵泡池中始基卵泡丢失速度加倍,卵巢储备功能持续下降。另一方面,高龄导致卵母细胞内的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)积聚,线粒体功能下降,使得卵子质量逐步降低,非整倍体发生率随年龄增大迅速上升。最终的结果是在体外受精(In Vitro Fertilization,IVF)超促排卵治疗中高龄患者发生卵巢低反应的风险增加,并且卵子质量下降,IVF成功率降低。对于改善高龄妇女的卵子质量,都在探索不同的方案,如改变卵巢刺激方案,以及在IVF过程中联合应用辅助药物等。目前已有基础和临床实验研究表明生长激素以及类胰岛素生长因子家族在窦前卵泡至排卵前卵泡的发育以及卵泡的凋亡中均扮演重要角色,尤其是在最新的研究中表明生长激素能够通过调节卵母细胞内的线粒体功能直接改善卵子质量提高胚胎的整倍体率,从而改善高龄妇女的助孕结局。

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