炎性小体

炎性小体（Inflammasome）是由传感器、适配器和酶原Proaspase-1组成的多聚蛋白复合物。

炎性小体的组装是对病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的反应。

炎性小体通过引起Caspase-1自我剪切，活化，进而裂解Pro-IL-1β，Pro-IL-18,形成成熟IL-1β，IL-18.

活化的caspase-1也能裂解GasderminD，从而导致一种特殊的细胞死亡，称为细胞焦亡（pyroptosis）。

编码炎性小体组分的基因突变与许多炎症性疾病有关，过去十年的研究强调了炎性小体的适当激活在稳态和疾病发病机制中的重要性。

炎性小体组装

NLR蛋白家族的所有成员都含有一个中央核苷酸结合域(NBD)，而且大多数成员都有一个可变的N-末端结构域和一个C-末端LRR结构域。根据N端pyrin结构域(PYD)或CARD的存在，该家族进一步分为NLRP或NLRC受体。人和小鼠的NLR基因分别编码22个NLRs和34NLRs。其中，NLRP1、NLRP3和NLRC4是能够诱导炎性小体形成的平台，可以激活caspase-1。NLRP12、NLRP6和NLRP9B也被认为参与炎性小体，但它们的作用是还没有很好的确认。

炎性小体组装需要 同类型CARD-CARD或PYD-PYD相互作用 ，而PYD和CARD结构域都可以被诱导齐聚，这是炎性小体组装的基础 。

当配体被检测到时候，传感器从抑制状态释放，并聚集，ASCs它们的PyDs之间的同型相互作用成核。接下来，ASCs通过它的Card结构域相互作用招募propasse-1，合成的多聚炎症体复合物含有传感器、适配器和酶。NLRP 3、AIM 2和pyrin炎症小体的组装严格依赖于适配器ASC。相反，NLRP1和NLRC4拥有一个CARD域，可以直接招募caspase-1。NLRP1和NLRC 4可以独立于ASC诱导炎症小体组装和细胞焦亡。然而，ASC的加入仍然促进了IL-1β和IL-18的有效处理。

由于炎性小体组装需要同型CARD-CARD和PYD-PYD相互作用，某些PYD纯蛋白(POPs)和纯CARD蛋白(COPs)可以作为炎症体组装的主导阴性调节因子。

炎性小体的传感器

NLRP1

NLRP1是2002发现的第一个炎性小体传感器蛋白。人NLRP1包含PYD, NBD 和LRR结构域，a ‘function-to find’ 结构域FIIND) 和 C-端 CARD.小鼠NLRP1则包含三个NLRP1旁系同源基因(a–c),，均缺少PYD。NLRP 1也能诱导ASC非依赖的炎性小体组装。

NLRP3

NLRP3是NLRP3炎性小体的传感器（适配器ASC（PYCARD)和效应分子

(caspase 1）），由N端PYD结构域，中心NBD结构域，C端LRR结构域组成。

NLRP 3的突变已在自身炎症性疾病中观察到，如以皮疹和发热为特征的冷冻相关的周期性综合征(CAPS)。

NLRP 3最终被发现是一种NLR，它能形成炎症体并感觉到大量的感染性和内源性DAMPs( 包括微生物细胞壁组分、核酸、造孔毒素、环境结晶剂(如二氧化硅)和内源性分子，包括ATP和尿酸晶体 )。

当NLRP3炎性小体对大量DAMPs反应时，它很能感觉到由这些分子引起的共同的细胞窘迫信号（ 细胞体积的变化、溶酶体的断裂、活性氧(ROS)的产生、K流出和Ca2+信号 ），而不是与所有这些信号触发因子直接相互作用。

两步完成NLRP3炎性小体组装，初始化启动，组装。如下图：

初始化启动涉及激活MyD88，NF-κB或AP-1通路，从而上调NLRP3和其他炎症组分的表达，Caspase8也参与。在人单核细胞中，包括Toll样受体4(TLR4)、适配器TRIF（TICAM-1)、RIPK1、Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)和caspase-8的轴，被描述为与K+流出物和ASC无关的NLRP3炎性小体激活。

Caspase11（在人类两个种内同源基因，Caspase4,Caspase5)，是炎性的Caspase，结合Caspase1.caspase-11在革兰氏阴性菌、大肠杆菌和柠檬酸杆菌杆菌感染小鼠后NLRP 3炎症小体活化和细胞焦亡过程中具有重要作用。

NLRP3炎性小体还可以被多种翻译后修饰信号等调节。

NLRC4

NLRC4通过其CARD结构域，激活Caspase1.后来NLRC4被认为是沙门氏菌感染后炎性小体重要传感器，NLRC4可以被细菌鞭毛蛋白和鞭毛相关分泌系统的成分激活。

NLRC4并不是这些配体的直接传感器。相反，NLR家族凋亡抑制蛋白(NAIPS)是NLRC4配体的感受器，因此对NLRC 4炎症体的激活至关重要。

炎症体组装是由单个活化的NAIPS分子启动的，它为NLRC4自聚提供了一个平台。

毫不奇怪，NAIPS和NLRC4是宿主防御鞭毛细菌的重要组成部分。

除了IL-1β和IL-18成熟，NLRC4介导的稀薄焦亡，引起感染上皮细胞脱落，有助于控制沙门氏菌感染期间，病原体负载。

除了细胞焦亡和IL-1β，IL-18成熟，NLRC4活化和成熟也影响细胞生物学的其它方面,例如释放前列腺素和白三烯等。

AIM2

AIM2是ALR家族中高度保守的成员，它包含一个N端PYD和一个C端造血干扰素诱导核蛋白(HIN 200)结构域。当PYD和HIN200结合时，形成PYHIN结构域。AIM2缺乏核定位结构域，并通过PYD与ASC进行交互。AIM2的HIN200的结构域，结合dsDNA（不依赖结合特定序列），但需要80bp长度。AIM2炎性小体的激活是由致病源和宿主来源的胞质dsDNA诱导的。因为其不是结合特定序列，因而可能在炎症性疾病，结合宿主DNA。

AIM2作为肿瘤抑制因子，是通过调节AKT，而不是他的炎性小体的功能。

Pyrin

Pyrin最初被描述为与家族性地中海热(FMF)相关的蛋白质，FMF是一种以发作性发热和关节炎症为特征的自身炎症性疾病。2012年被认定为一种炎性因子感受器。在人类中，Pyrin由N端PYD、中央B盒和coiled-coil结构域以及C端b30.2/SPRY结构域组成。

最近的研究表明Pyrin炎症在细胞骨架蛋白质的修饰上组装。毒素由多种细菌物种（如艰难梭菌）生产(TCDB)，副溶血性弧菌(Vops)，肉毒梭菌(C3)，伯克霍尔德氏菌和百日咳杆菌(PT)，在Rho的开关I区域内诱导共价修饰家庭成员。

这些修饰包括糖基化、腺苷酰化和ADP-核糖基化，并导致吡喃类炎性小体的组装。

Pyrin感知细胞骨架修饰引起的共同应力信号，而不是直接与诱导剂相互作用，这与NLRP3的作用方式类似。

与其他炎性小体类似，细胞机制可以在静息条件下阻止Pyrin的激活。在稳态状态下，pyrin在s 242上磷酸化，并与14-3-3-3蛋白结合，诱导炎性小体的组装。

炎性小体与疾病

自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）

炎性小体由两个起始和活化信号组成。病原体相关分子图谱（PAMPs）或内源性损伤相关分子图谱（DAMPs），导致TLRs和NFκB激活，介导NLRP3炎性小体形成。功能性NLRP3炎性小体由钾外排、ROS产生、溶酶体破裂、线粒体应激等多种二次信号形成。AIM2感知dsDNA。最后，在NLRP3或AIM2炎性小体的平台上产生caspase1、IL-1β、IL-18，进而活化初始T细胞，分化为Th1和Th17，分泌细胞因子，诱发自身免疫性疾病。

神经退行性疾病

ASC斑点的原始效应。小胶质细胞释放到细胞外间隙的ASC颗粒能够被周围的小胶质细胞摄取并激活。另一方面，ASC斑点可以与淀粉样b斑结合，促进其聚集。这些现象维持了AD期间大脑中的炎症反应。

靶向炎性小体的药物

IL-1β/IL-1R

Canakinumab，laris，诺华开发的靶向IL-1β的人源化单克隆抗体

Kineret（anakinra）重组IL-1R拮抗剂

GSK1070806，IL-18 blocking antibody

MABp1，IL-1α-neutralizing antibody

NLRP3

Tranilast，曲尼司特，结合NACHT并抑制NLRP3-NLRP3相互作用

Dapansutrile (OLT1177)是有效，选择性和有口服活性的 NLRP3 炎性小体抑制剂。具有抗炎，镇痛活性。Phase II。

Bay 11-7082，NACHT ATPase抑制剂，靶向NLRP3， NLRC4，作用于炎性小体启动

喵评：炎性小体感知外界病原体（PAMPs）和损伤（DAMPs），进而传递信号给免疫系统，是炎症的启动者，是天然免疫与获得性免疫的桥梁。

参考文献

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