FDA王亚宁

生理药代动力学PBPK建模

的现状与挑战：法规监管的观点

FDA临床药理办公室OCP王亚宁博士（Yaning Wang）于2019年11月，在FDA举办的“发展PBPK建模的最佳做法，以支持临床药理法规监管的决策”研讨会上做了“生理药代动力学PBPK建模的现状与挑战：法规监管的观点”的报告。

以下为王博士报告的PPT与凡默谷的部分解读。

背景

2019年11月18日，FDA举办了“发展PBPK建模的最佳做法，以支持临床药理法规监管的决策”研讨会，Development of Best Practices in Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Support Clinical Pharmacology Regulatory Decision-Making。

生理药代动力学PBPK模型是促进药物开发的有力工具，通过整合动物和人体的生理学参数，药物的理化性质，药物的临床前和临床信息；从而可预测在研新药IND的吸收，分布，代谢，排泄和药代动力学（PK）。

过去几十年，制药企业和法规部门使用PBPK建模和模拟进行大量的研究，以解决很多临床问题，例如探索药物的外在影响因素和内在因素对药物的体内暴露的影响。外在影响因素指例如联合用药引起的药物相互作用DDI，食物摄入的影响，和内在因素指例如年龄，器官功能障碍，疾病状态，基因多态性等的影响。

FDA指出，目前提交给FDA的申请资料中大量含有PBPK建模和模拟方法，如2018年NDA申报资料中有33%含有PBPK模型，2019年（截至到2019年10月）NDA申报资料中有50%含有PBPK模型。

其中，约60%的新药申报材料是用于预测药物相互作用DDI的风险，以支持联合用药时进行剂量调整建议。

但PBPK模型的复杂性和相关知识体系的鸿沟，使PBPK模型无法用于作为特定监管决策的常规工具，本研讨会通过设定PBPK建模与模拟方法当前的局限性，探索PBPK建模与模拟可在何时、在哪个些方面及如何做，从而指导法规监管的决策。

该PBPK研讨会的目标

讨论通过整合体外和体内数据来开发PBPK模型，和制定PBPK模型证据验证标准的“最佳做法”，从而用开发好的PBPK模型指导法规监管决策；

分享应用PBPK建模和模拟的经验和案例，突出PBPK方法的机会和局限性；

从利益相关者那里获取以下想法：可以在何时，在在哪些方面，如何使用PBPK建模和模拟指导监管决策，及有哪些局限性；

讨论在药物开发和监管审评中为促进PBPK建模科学的发展，还存在知识系统的不足，并还需要进行哪些研究？

PPT要点

FDA临床药理办公室OCP已经审评了200多个含有PBPK模型的审评资料，目前新药审评申请资料中含有PBPK模型日益增多，2019年（截至到2019年10月）NDA申报资料中有50%含有PBPK模型。当前，新药申报材料中的PBPK用于预测药物相互作用DDI的风险的最多，达60%，具体应用领域请见下图。

报告还梳理了PBPK模型当前在法规监管中的应用和预测性能。当前预测性能最好的是：1）当IND作为CYP底物时，有高质量的临床PK数据验证，用于预测抑制剂与IND的DDI情况；

2）当IND作为CYP施害药时，预测DDI为阴性结果；

3）采用基于生理的吸收模型预测BCS I类药物的吸收。

此外，列举了FDA和EMA发布的相关指导原则，FDA和学术单位发布的相关文章。

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