文/张洪涛（宾夕法尼亚大学医学院 病理及实验医药系研究副教授）

感染“野味病毒”的医生，说他用了这个药来治疗

王广发是北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任，也是新型冠状病毒感染肺炎专家组成员，曾随国家卫健委专家组前往武汉抗病第一线。在媒体采访中，他说整体疫情“可防可控”。

结果回到北京，他自己就倒下住院了。

在1月22日，王医生发了微博，说自己好转了。

在《中国新闻周刊》的专访中，王广发医生提到在治疗的时候，使用了抗艾滋病的药物“洛匹那韦、利托那韦片”。

他说这是他的医生建议使用的。

“洛匹那韦、利托那韦片”是一个什么样的药物？

洛匹那韦、利托那韦片是一个复方制剂，其中的“洛匹那韦”（lopinavir）和“利托那韦”（ritonavir）分别是两个药。

洛匹那韦是一种蛋白酶抑制剂，可与HIV蛋白酶催化部位结合，干扰病毒的装配过程，因此作为抗病毒药使用。

图：洛匹那韦（lopinavir）

利托那韦也是一个HIV蛋白酶抑制剂，但是低剂量的利托那韦还可以通过抑制肝脏代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度。正是因为这个原因，洛匹那韦通常和小剂量利托那韦联合使用，用来治疗HIV感染。

图：“利托那韦”（ritonavir）

“洛匹那韦、利托那韦片”治疗冠状病毒的临床依据

王广发医生的医生推荐他使用这个药，有没有什么根据呢？查了一下文献，当年SARS的时候，确实有一个临床试验，发现这个抗HIV的药物，可能对“非典”的治疗有一定效果[1]。

在临床试验之前，研究者首先确认了洛匹那韦和利托那韦的体外活性，他们抑制SARS病毒的活性浓度分别为4微克／毫升和50微克／毫升（注：说明虽然有活性，但都不算太高）。

在临床试验中，41名香港的“非典”患者接受了三个星期的治疗，治疗方案是“洛匹那韦、利托那韦片”＋利巴韦林。利巴韦林并不是针对SARS的治疗药物，但是作为抗病毒药物，当时临床上用来治疗“非典”患者，也就是患者本来就要服用的药物。

重点：试验结果发现，经过治疗后，患者死亡率只有2.4%。作为参照，研究者所在的香港医院，在2003年4月16日之前，常规治疗过111个非典患者，死亡率为28.8%！

也就是说，如果按照常规的治疗（“利巴韦林”），这41个患者中有大约12人都会死亡，但是治疗中使用“洛匹那韦、利托那韦片”之后，实际上只有1人死亡！

研究的结论就是：“洛匹那韦、利托那韦片”的效果看着不错，值得进一步进行有对照的临床研究。

因为只有在临床试验中，同时也有一组对照治疗的患者，才能真正证明“洛匹那韦、利托那韦片”的治疗效果。

但是很显然，在那之后，非典就消失了，当然也就没有更进一步的试验。

不过，国际上目前正在进行其他的临床试验，研究“洛匹那韦、利托那韦片”联合beta干扰素是否可以用来治疗中东呼吸综合征(MERS) [2]。

“洛匹那韦、利托那韦片”所抑制的冠状病毒蛋白

“非典”（SARS）、中东呼吸综合征、武汉肺炎都是由于冠状病毒所导致，虽然这些病毒有所不同，但是与HIV一样，都属于RNA病毒，在病毒的复制、组装过程中，可能使用一些相似的蛋白功能。

SARS 病毒上的这个蛋白酶叫3CLpro，有研究还特意对这个蛋白酶的结构进行了比较，结果发现洛匹那韦、利托那韦都可以很好地插入到SARS病毒的蛋白里[3]。如今新型冠状病毒的基因序列已经知道，相信应该有研究人员很快对相应的蛋白酶进行仔细的结构比较。

卫健委也推荐使用洛匹那韦、利托那韦

在《中国新闻周刊》的专访中，王医生谨慎地表示：“这种药物就他的个例来说是有效的，但目前还不清楚对其他病患是否有效，需要后续观察。”

这个确实是一个大实话，目前不管是武汉肺炎还是“非典”，都没有特效药。钟南山院士在媒体上也曾经这样评论过。

虽然王医生吃了使用这个药物治疗后好转，咱们不知道对于他的病情，是否不用这个药，也可以好转。

因为武汉的新型冠状病毒才突然出现，目前还没有针对这款病毒进行过严格实验，不知道洛匹那韦、利托那韦抗病毒效果是否比抗SARS病毒更好。

图：SARS和新型冠状病毒的3CLpro 蛋白一致性达96%。

但是，正是因为没有特效药，对于来势汹汹的流行肺炎，也急需对一些可能的治疗方案进行尝试。

正是因为如此，在国家卫健委办公厅向各地卫健委下发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中，也提到抗病毒治疗可以使用“洛匹那韦/利托那韦每次2粒，一日二次”。

注意事项

尽管洛匹那韦/利托那韦有希望用于治疗武汉肺炎，有几点必须注意：

1. 洛匹那韦/利托那韦目前并不是正式用于治疗冠状病毒感染的药物，其疗效尚未完全获得证明，必须谨慎使用。

2. 必须在医生的指导下进行。

3. 千万不可用于没有生病的人，作为预防性药物。毕竟药物都有副作用。

4. 千万不要滥用，请将有限的药物留给真正急需的患者。

之前王广发医生在微博中提到，他感染病毒的原因“可能是没有戴防护眼罩，因为发热门诊并不常规配备。”

只因为这么一说，一些地方市场上的护目镜就迅速脱销了。其实一般民众都不需要护目镜，应该将资源留给医生或与患者接触的人员。

对于目前王广发医生发出的使用“洛匹那韦/利托那韦”治疗的消息，希望不要造成药物的脱销。

如果说“洛匹那韦/利托那韦”是一个治疗的希望，请将这个希望留给病中的患者。

挺住，武汉！

参考文献：

1. Chu, C.M., et al., Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings.Thorax, 2004. 59(3): p. 252-256.

2. Arabi, Y.M., et al., Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials, 2020. 21(1): p. 8.

3. Nukoolkarn, V., et al., Molecular dynamic simulations analysis of ritonavir and lopinavir as SARS-CoV 3CL(pro) inhibitors. J Theor Biol, 2008. 254(4): p. 861-7.

4. 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版） 》