文 | AI财经社健识局 陈广晶

编 | AI财经社健识局 严冬雪

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英飞凡适应症扩大之路又遇坎坷。

阿斯利康近日公布最新临床试验进展，英飞凡（imfinzi，也称I药）联合Tremelimumab针对不可切除的IV期（转移性）膀胱癌的三期临床试验中，改善总体生存率（OS）未能超过晚期膀胱癌一线标准疗法终点。

这意味着，阿斯利康PD-L1暂时还是无缘膀胱癌的一线治疗。而PD-L1+CTLA-4也遭受了新一轮失败。

就此，阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁表示：“该试验的结果将为我们全面的膀胱癌III期开发计划提供参考。我们也期待在一线转移性环境中进行的NILE III期试验的结果。”

尽管如此，这一试验结果给英飞凡在膀胱癌适应症的进一步开发蒙上阴影却是不争的事实。

事实上，这也并不是英飞凡在新适应症开发中的首次失利。包括2018年的MYSTIC在内，至少已经在IV期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等领域多次受挫。

作为人源单克隆抗体，英飞凡（度伐利尤单抗注射液）通过与PD-L1结合，抑制免疫逃避机制，释放免疫应答起效。目前该药全球获批适应症包括临床治愈希望的不可切除III期非小细胞肺癌，经治晚期膀胱癌治疗，以及与一线化疗联合治疗广泛期小细胞肺癌。

英飞凡的中国上市申请也已经在2019年12月9日获得批准，适应症是在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期NSCLC患者的治疗。

相比O药、K药等上市较早的PD-1药品，英飞凡的适应症数量仍然较少。同为PD-L1的罗氏T药也陆续有尿路上皮癌、小细胞肺癌等领域的临床试验喜讯传出。

数据显示，2019年英飞凡全球销售额14.69亿美元，同比增长了133%。

2020年2月，网络上也传出英飞凡在中国开出了首张处方的消息。有全球第二大肿瘤市场加持，I药的市场还将继续增长。但是，如果新适应症开发进程再不能顺利推进，英飞凡市场竞争力还是难免受到影响。

临床试验受挫

I药已失一线膀胱癌市场先机

阿斯利康此次宣告失败试验名为“DANUBE”，是一项随机、开放标签、多中心的全球性的III期临床试验，用于一线治疗符合条件且不符合顺铂治疗且无法切除的IV期（转移性）尿路上皮癌（uc，最常见的膀胱癌）患者。

这一试验在全球24个国家/地区的220多个中心进行，涉及美国、加拿大、欧洲、南美、亚洲、澳大利亚和中东。

试验在2017年FDA加速批准英飞凡用于晚期膀胱癌患者的三期试验基础上，与FDA达成协议获批开展。研究评估了英飞凡单药、联合抗CTLA-4制剂Tremelimumab的疗效，与标准化疗方案——顺铂或卡铂家吉西他滨进行对比。

结果显示，在高表达PD-L1（≥25%）患者中，与标准化疗相比，英飞凡单药、英飞凡联合Tremelimumab，都未能改善OS。二者安全性和耐受性与以前试验一致。

2018年全球有约55万人诊断出膀胱癌，20万人因此丧生。局部晚期和转移性膀胱癌，通常只有七分之一的患者在诊断五年后还活着。尿路上皮癌作为其中最常见的一种，是第十三大常见死因。对这种疾病的治疗，也是免疫疗法的兵家必争之地。

可以看到，此前PD-1制剂中的默沙东的K药、百时美施贵宝的O药，PD-L1罗氏的Tecentriq（也称T药）都已经有膀胱癌适应症获批。英飞凡首个获批的适应症也是二线治疗膀胱癌。

在膀胱癌一线治疗领域，K药和T药已经获FDA批准用于局部晚期或转移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一线治疗，而罗氏2019年10月的公布的临床试验结果显示，T药联合化疗，与含铂化疗相比，有显著改善。

在上述药物已经抢占先机的情况下，英飞凡能否尽快实现突围，已成为未来市场扩张的关键。为此，英飞凡针对不可切除，局部晚期或转移性膀胱癌疗效，以及一些针对早期患者的试验也正在推进。

拓展适应症屡次受挫

仅PD-L1+CTLA-4就遭遇6次失败

在DANUBE中，英飞凡是PD-L1制剂，Tremelimumab也是人源单克隆抗体，是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）活性起效的药物，即通过阻断CTLA-4活性，促进T细胞活化，进而引发针对肿瘤细胞的免疫反应，促使其死亡。

在阿斯利康的试验计划中这对“PD-L1+CTLA-4”的组合，广泛用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌和肝癌等癌种的治疗。

然而从已经公布的试验情况看，这一治疗方案的前景并不乐观。

2017年7月，阿斯利康承认，该公司针对非小细胞肺癌的组合疗法MYSTIC，也就是英飞凡与Tremelimumab联合使用的一项关键临床试验中，无进展生存期(PFS)无明显改善。

2018年4月，阿斯利康针对至少接受过两次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行评估的临床三期试验ARCTIC的高水平研究结果显示，没有达到具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS)和总体生存率（OS）改善的主要重点。也就是说，联合疗法三线治疗肺癌的临床试验失败。

2018年11月，阿斯利康宣布MYSTIC三期临床试验结果——最终没有达到改善总生存期（OS）的研究终点，数据不具备统计学意义。该试验是研究英飞凡联合Tremelimumab治疗IV期非小细胞肺癌疗效的。该研究涉及17个国家的167个中心。

同年12月，阿斯利康的EAGLE试验显示，不考虑PD-L1表达水平，针对复发或转移性头颈部鳞癌患者，英飞凡单药或联合Tremelimumab试验宣告失败。

2019年8月，在针对具有高肿瘤突变负荷IV期非小细胞肺癌患者的临床试验中，联合疗法又没有表现出比标准治疗方案更具明显优势。

本次针对一线治疗膀胱癌的试验，已经是这一联合疗法的第六次失败。

尽管2020年1月，英飞凡和Tremelimumab这对组合终于拿到了FDA授予的治疗肝细胞癌的孤儿药资格，但是其正在开展的三期试验HIMALAYA，结果如何仍然留有悬念。

根据阿斯利康公开信息，HIMALAYA试验将评估英飞凡单药疗法、英飞凡联合Tremelimumab用于先前未接受过系统治疗且没有资格接受局部区域治疗（局限于肝脏的治疗）的不可切除性、晚期肝细胞癌患者的疗效。16个国家的189个临床中心将参与其中。

行业预估，到2025年，肿瘤免疫疗法的全球市场规模将达到600亿美元，O药、K药、T药、I药等，以及中国获批上市的6款PD-1产品都将角逐其中。新增适应症无疑是扩大市场的一大法宝。

阿斯利康财报数据显示，近年来该公司研发费用率持续走高，2019年更是达到26%，在跨国药企中排名第一，研发费用达到60.59亿美元，PD-L1等重磅药的适应症拓展正是主要花销。在投入持续加大，而临床试验屡屡受挫之下，英飞凡能否迎头赶上？健识局将持续关注。