前言2020年初，全人类在猝不及防中坠入百年不遇的新冠疫情导致的至暗时刻。在这场危机中，无论是发达经济体还是新兴市场，均在在社会和经济各方面都遭受了严重打击，无一幸免。据IMF预测，2020年和2021年，各国GDP损失将达到惊人的12万亿美元。

疫苗被公认为对抗传染病的终极武器。新冠疫情爆发后，世界各大药企和科研机构纷纷投身疫苗研发领域，展开了一场争分夺秒的竞速赛。疫苗研发一般需要8至10年，而针对本次疫情，世卫组织希望能在12-18个月内研发成功，因此灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗等5条主要技术路线同时登场，呈现出精彩绝伦的“华山论剑”场景。目前，全球已有超过200种候选新冠病毒疫苗，共有17种已进入临床试验阶段，其中作为核酸疫苗一种的mRNA疫苗也惊艳亮相、备受瞩目，据统计，已进入临床阶段的基于mRNA技术的新冠病毒疫苗研发情况如下：

mRNA技术是近年来崛起的生物技术。世界mRNA“三巨头”之一的Moderna公司自2020年1月11日启动新冠病毒疫苗研发，3月23日即进入I期临床，5月8日进入新药调查申请（IND），研发速度惊人。虽然尚无基于mRNA技术研发的疫苗获批上市，但mRNA技术却广受国际制药巨头的追捧和投资者的青睐。那么，mRNA技术究竟是不是革命颠覆性技术？mRNA疫苗可否成为制药行业的下一个突破口？国华君为您揭开mRNA疫苗的神秘面纱。

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关于mRNA的科普知识

（一）何谓mRNA和mRNA疫苗mRNA

又被称为信使核糖核酸，其最重要的作用是通过复制、转录和翻译的过程直接指导蛋白质的合成，即复制处于细胞核中的DNA所携带的遗传信息，再转录到细胞质中，并翻译成蛋白质。由于目前人类90%以上的疾病与蛋白质相关，基于mRNA的特性，因此mRNA成药具有巨大的意义和价值。

mRNA 疫苗是基于mRNA指导蛋白合成的特性，首先在体外设计合成含有编码特定抗原的mRNA 序列，经过必要修饰和纯化等加工，然后通过不同的递送方式递送至人体细胞内，直接表达翻译刺激细胞产生抗原蛋白，通过模拟病毒感染引发机体体液和细胞产生特异性免疫反应从而产生免疫保护的疫苗产品。

20 世纪 90年代，美国科学家 Jon Wolff的团队将体外合成的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，通过检测发现其在细胞内可表达特定蛋白生成，产生免疫反应，mRNA疗法随后开始 得到研究应用。由于当时技术水平所限，虽然发现mRNA可发挥类似疫苗的作用， 但因其存在高免疫原性和低稳定性，安全性不能可靠验证,有效递送亦为难题，且生产制备亦存在较大局限性，故mRNA疗法逐渐遇冷。近年来，随着 mRNA 合成、修饰和递送技术的发展，其稳定性和翻译效率大幅提高，免疫原性逐步可控，故重获业界高度关注，成为药物研发的热点领域。

mRNA疫苗作用原理示意图

（二）与其他疫苗相比的特点

与传统疫苗和DNA疫苗相比，mRNA疫苗存在以下优点：

1、研发周期短、研发成本相对较低。传统疫苗基本需要8年以上研发周期，耗费2-10亿美元的研发成本，DNA疫苗研发周期有所缩短，但一般也需4-7年，而mRNA疫苗研发周期在一年左右，研发成本可控制在2亿美元以内；

2、安全性高。mRNA疫苗进入体内会经历自然降解过程，副作用能得到更精确控制，不存在整合、诱导基因突变和外源性病毒感染风险；

3、水溶性较好，更容易成药；

4、设计性强，可呈递多种抗原，可靶向递送至DC细胞；

5、可快速制备，通常传统疫苗的生产至少需要6个月时间，而mRNA疫苗由于高产量的体外转录反应和快速制剂的特点，在实现标准化生产的情况下30天内就可产成，疫苗的时效性在应对突发疫情尤其是病毒变异时分外重要。

（三）mRNA疫苗产业化技术壁垒

要制备安全、高效及质量可靠的mRNA疫苗，目前主要面临两个难点和痛点：一是合成与纯化有足够蛋白表达量的mRNA，二是mRNA在体内的有效靶向递送。

1、合成与纯化

要实现mRNA疫苗的临床转化，制备出用于转录的质粒 DNA的免疫原性、翻译效率和稳定性十分重要，位于蛋白编码序列两侧的5ʹUTR和3ʹUTR直接影响mRNA的翻译效率和稳定性并决定疫苗的效果，一般通过修饰5ʹUTR和3ʹUTR结构增强mRNA 疫苗的半衰期、延长疫苗作用时间，添加5’帽子结构（Cap）和多聚腺苷酸Poly(A)尾巴结构以增强 mRNA 疫苗的稳定性，使其能在不同温度条件下较长时间保持全部生物活性，最后还要进行纯化，去除杂质。

2、有效靶向递送

对于mRNA疫苗而言，两个关键因素决定其有效递送：一个是避免体内普遍存在的高活性RNase使其快速降解；另一个是克服细胞膜屏障与体内的靶向递送。体内环境的复杂多样性使mRNA疫苗进入体内后较少被DC细胞摄取，而细胞膜阻碍带负电的大mRNA分子被动扩散到细胞质中。

脂质体递送是目前最常用的 mRNA 疫苗递送手段。常用的脂质体主要包括阳离子脂质体复合物 (lipoplex，LP)、脂质体聚合物(lipopolyplex，LPR)、脂质体纳米粒(lipid nanoparticle，LNP)、阳离子纳米乳(cationic nanoemulsion，CNE) 等。作为 mRNA 药物的核心技术与门槛之一，先进制剂和递送方案的技术较量，从mRNA 药物出现至今仍然方兴未艾。mRNA制药巨头和国内现金企业的递送技术如下表所示：

值得关注的是，2019年9 月 30 日，Nature Biotechnology发表了一项重要研究成果，中国学者联合麻省理工开发了一种能够设计和制备 mRNA 药物递送载体的平台技术，通过这个平台，技术研究人员开发出一种新型脂质纳米粒载体，可以用来递送对抗癌症的 mRNA 疫苗。这个新型 mRNA 疫苗递送系统被认为是第 3.5 代 RNA 药物递送系统。因为之前第 3 代系统主要侧重于不同组织和细胞的蛋白表达量和载体毒性，而这次报道的递送系统不单是提高蛋白的表达量，还能够促进 STING 信号通路介导的免疫细胞活化。

总之，尽管目前有很多种mRNA合成与递送的策略，但大部分mRNA疫苗在研发中仍然存在较为严重的不稳定性、半衰期短、体内毒性大、靶向性差、转染效率低等问题，有待行业专家进一步探索研究解决。

（四）mRNA 疫苗主要应用领域

与常见预防性疫苗不同，mRNA技术目前主要发展方向在于治疗性疫苗。由于 mRNA 可快速、个性设计和合成的特性，其也成为精准医学背景下个性化疫苗的良好解决方案，尤其是对异质性极高的癌症类疾病。除免疫治疗外，mRNA还可以直接表达用于治疗疾病的功能蛋白、靶向特定抗原的单克隆抗体、充当细胞治疗过程中的基因编辑手段等。其主要应用领域如下：

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mRNA行业竞争情况

（一）国外企业

1、Moderna Therapeutics：

Moderna 公司是一家美国企业，创立于 2010 年，创始人团队来自哈佛，被称为 mRNA 药物开发的先行者。公司mRNA 药物研发涵盖传染病、肿瘤、心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。从公司研发管线看，公司在研的23个项目中的15个已进入临床研究，进度最快的疫苗为针对实体瘤的治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157 与针对巨细胞病毒的预防性疫苗 mRNA-1647，处于临床Ⅱ期。针对本次新冠疫情的mRNA-1273疫苗原计划于7月进入Ⅲ期临床，并与以色列签署了疫苗出口协议。公司研发管线如下：

2、BioNTech

BioNTech成立于2008年，总部位于德国慕尼黑，是欧洲规模最大、发展最快的生物技术公司之一。该企业搭建了四大技术平台，为mRNA疗法平台、细胞与基因疗法平台、蛋白质疗法平台和小分子疗法平台，涵盖肿瘤、传染病和罕见疾病等治疗领域，而其临床管线则主要集中在mRNA 肿瘤治疗方面，其中与Genentech 公司联合开发的个体化 mRNA 肿瘤疫苗 iNeST（BNT122） 和免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑素瘤进展最快，处于临床Ⅱ期。在新型冠状病毒mRNA 疫苗研发方面，BioNTech 新冠病毒候选疫苗BNT162 与辉瑞、复星医药分别达成开发合作协议，目前与辉瑞的合作已完成临床Ⅱ期实验。公司研发管线如下：

3、CureVac AG

CureVac 成立于 2000 年，总部位于德国蒂宾根，2011年开始首个基于mRNA技术的疫苗开发工作，是mRNA“三巨头”中唯一未上市的公司。公司拥有 4 种 RNA 技术平台：RNActive、RNArt、RNAntibody和RNAdjuvant，专注于开发针对肿瘤、罕见病和传染性疾病的疗法mRNA 疗法。目前公司针对黑色素瘤等的肿瘤疫苗 CV8102、针对非小细胞肺癌的肿瘤疫苗CV9202 和针对狂犬病病毒的预防性疫苗CV7202 均已进入临床Ⅰ期，新冠病毒疫苗则处于临床前研发阶段，原计划于2020 年 6-7 月申报进入临床试验。6月，有消息称德国政府将入股Curevac，以防止其离开德国；7月，特斯拉首席执行官埃隆·马斯克在推特上发文称，特斯拉将为CureVac建RNA微型工厂。公司研发管线如下：

除以上三家最具代表性的mRNA企业外，国外尚有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics, Inc、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics Holdings Inc. 、ArbutusBiopharma Corporation、acuitas therapeutics等知名mRNA公司，在合成、递送等领域各有专长、较为突出。

（二）国内企业

国内从事mRNA研发的企业屈指可数，且几乎都处于起步阶段。究其原因，mRNA较高的风险与较低的成熟度无疑首当其冲，而国内过去几年内热衷于仿制药研发也影响了在mRNA领域的投入，与此同时欧美国家却已经在mRNA领域建立了较高的知识产权专利壁垒，对我国mRNA药物领域发展造成了较大的阻力。

1、斯微（上海）生物科技有限公司

斯微生物于 2016 年在上海张江药谷创立，专注于利用自主知识产权的脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA®）进行创新mRNA 药物的研究和开发，治疗领治疗领域包括癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。其第一个产品管线SM-Neo-Vac-1，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。

斯微生物目前已经与上海长海医院、上海东方医院、郑大一附院、瑞金医院等多家国内三甲医院建立了合作关系，并且已经开展了部分科研临床研究。公司与同济大学附属东方医院转化医学平台和西藏药业合作，快速推动新型冠状病毒mRNA疫苗研发，目前处在临床前研发中。

2、太仓美诺恒康生物技术有限公司

美诺恒康成立于2013年，其技术特点是从肿瘤相关抗原（TumorAssociated Antigen，TAA）寻找靶点，开发通用治疗型疫苗。其mRNA肿瘤疫苗在一年多内完成了概念验证（Proof of Concept），在临床前动物药效学实验中，对胰腺癌、直肠癌和肝癌等肿瘤取得了良好的抑制生长效果。

3、上海蓝鹊生物医药有限公司

蓝鹊生物成立于2019年，专注于mRNA药物早期创新研究，创始人团队来自哈佛大学、耶鲁大学。2020年2月，其与复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队在新冠病毒mRNA疫苗研究方面声称取得重要突破，首次实现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）病毒样颗粒的表达。

4、苏州艾博生物科技有限公司

艾博生物成立于2019年，致力于基于核酸(siRNA, mRNA,DNA)的新药研发，目标疾病包括癌症和传染病。公司创始人在核酸药物研发领域有多年的经验，其设计的多个药品在美国已经入临床试验阶段。2020年5月，与上市公司沃森生物共同合作开展新型冠状病毒mRNA疫苗的临床前研究、临床研究并实施商业化生产。

5、珠海丽凡达生物技术有限公司

珠海丽凡达成立于2019年，拥有自主mRNA生产和药物递送平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。公司前期积累了不少疫苗开发经验，其研发进展最快的mRNA狂犬疫苗项目，目前处于临床前研究阶段。2020年2月，丽凡达宣布，其于春节期间完成研制的首批mRNA新冠病毒疫苗标准样品检测到了目标抗体的产生，已于2月1日交付国家相关权威单位进行动物试验和药效验证。6、深圳厚存纳米药业有限公司厚存纳米成立于2018年，致力于建设纳米递送、mRNA合成、疫苗转化三大平台，创造人为德国慕尼黑大学博士，具有10年以上mRNA纳米递送技术开发经验。其以自主创新研发的LLLRNA纳米递送技术为核心，逐步实现技术产业转化，技术的应用场景包括肿瘤疫苗、CART疗法、传染性疾病疫苗、罕见病治疗、基因编辑等，目前已与上海细胞治疗集团签署合作协议，与香港大学、深圳先进研究院合作密切。

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mRNA行业合作情况

（一）国外合作情况

正如BioNTech的首席商务官Sean Marett先生而言：“现在，所有的医药企业都在关注mRNA。”的确，全球十大制药公司中，辉瑞、罗氏、强生、赛诺菲、默克等一半以上的企业都通过合作的方式在mRNA疫苗方面进行深度布局，国华君整理了近年来全球著名制药公司与mRNA疫苗合作的案例如下：

（二）国内合作情况

新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业亦掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，据国华君统计，主要案例如下：

（三）合作良好进展

1、辉瑞与BioNtech(BNTX.N)共同开发的新冠mRNA疫苗BNT162b1取得了初步临床数据，表明可以耐受性良好的剂量给药，并产生剂量依赖性免疫原性。

2、2020年6月26日，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗(ARCoV)，正式通过国家药品监督管理局临床试验批准，这是国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗，也是全球首个完成动物攻毒实验后进入临床试验的mRNA疫苗。

3、康哲药业(00867)联营公司西藏药业（600211）与斯微生物合作开发的新冠mRNA疫苗的药效学研究均已完成，预计近期开展临床试验。

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mRNA企业价值

几何由以上合作金融条件可见，全球药企与mRNA企业的合作往往采取“预付款+权益投资+里程金+小额提成”的模式，根据项目价值，依据行业市场价， 首付款额度为数百万至数千万元不等，里程金额度则以亿计，销售提成比率则在3-10%之间。可以说，mRNA企业的一项技术创造的商业价值并不亚于一款创新药。

我们还会发现，资本市场对mRNA企业的认可从某种程度而言体现了其未来的价值。Moderna 公司2019年实现营业收入6021万美元，但由于研发费用高达4.96亿美元，全年亏损5.11亿美元，2017—2019年累计亏损11.53亿美元，但目前公司市值超过227亿美元。BioNtech公司2019年实现营业收入1.09亿欧元，研发费用高达2.26亿欧元，全年亏损1.79亿欧元，2017—2019年累计亏损达3.13亿美元，但目前公司市值超过143亿欧元。

那么mRNA企业到底价值几何？我们直接上数据。国华君整理了mRNA领域重要融资情况供诸位看官们参考：

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疫苗行业分析

作为一种颠覆性的技术路线，mRNA技术具有巨大的产业转化潜力，而要想了解mRNA疫苗未来的市场空间有多大，我们不能不了解疫苗行业的整体情况。

（一）全球疫苗市场简况

1、总体规模

疫苗是人类历史上最重要的发明之一，已成为人类不可或缺的重要生物制品。根据灼识咨询报告数据，2019年全球疫苗销售收入市场规模约为529亿美元，2014年-2019年年均复合增速约9.1%，未来将略有放缓，复合年增长率为6.1%，预计2030年全球疫苗市场年销售总额将达到1,010亿美元。但随着2020年新冠疫情的爆发，业界预计可能带动数百亿美元的疫苗新增市场。疫苗行业增长的主要推动力主要来自于各国政府、国际组织对新疫苗的开发支持、民众对接种疫苗需求的日益增加以及制药企业的创新研发。

2、企业竞争格局

世界范围内，由于研发周期长、资金投入多，生产技术要求高、审批销售环节监管严，疫苗行业存在较高进入壁垒，呈现出高度的行业集中。2019年，全球四大疫苗巨头葛兰素史克(GSK)、赛诺菲、默沙东、辉瑞占据了90%以上的市场份额，形成了四足鼎立之势。

3、2019年全球销售前十疫苗

2019年全球销售额前十的重磅疫苗均来自于四大疫苗巨头，具体厂商、品种、销售额如下图：

由以上数据可见，2019年全球销售额前十的疫苗销售额达到全球疫苗销售总额的42%左右，呼吸系统疫苗占比在十大疫苗销售额中达到62%，其次是HPV疫苗，达到17%，带状疱疹疫苗约为11%。

（二）国内疫苗市场简况

1、总体规模

国内人口基数庞大，疫苗市场巨大且活跃。由于行业门槛高企，研发、注册、生产、流通、接种各环节监管又十分严格，疫苗市场部分产品长期处于供不应求状态。

按销售额计算，国内疫苗市场总规模由2014年的233亿元人民币增至2019年的425亿元人民币，预计到2030年将达到1,320亿元人民币，年均复合增长率为10.9%。国内疫苗的实际和预测销售收入情况具体如下：

从批签发数量看，国产疫苗远高于进口疫苗，占比一直稳定在95%左右。进口疫苗占比较低的主要原因是受限于国内严格的疫苗监督管理体系和相对较低的消费水平。但随着PCV13和HPV疫苗等重磅创新疫苗获批，进口疫苗的批签发量有逐步上升的趋势。

2、企业竞争格局

与全球疫苗市场形成寡头竞争格局的状况大相径庭，国内疫苗行业集中度较低，小微企业数量众多。国内主要疫苗生产上市企业有康希诺生物、智飞生物、康泰生物、沃森生物、远大医药、复星医药等，另长春高新、华兰生物等企业也涉及疫苗业务。根据中检院数据，我国本土疫苗企业合计32家，但有批签发4种（含）以上疫苗的企业只有5家，占比16%，有2-3个疫苗品种的8家企业，占比25%，19家企业只有1个疫苗品种，占比59%。

从市场份额看，进口疫苗厂商占比40%左右，中国生物技术股份有限公司占比20%左右，其余40%市场份额则被其他本土企业瓜分。

3、2019年国内销售前十疫苗

由以上数据可见，2019年国内销售额前十的疫苗销售额达到疫苗销售总额的52%左右，HPV疫苗占比在十大疫苗销售额中达到44%，其次是呼吸系统疫苗，达到32%，狂犬病疫苗约为10%。

（三）国内疫苗市场趋势展望

1、产品迭代加速、技术创新明显。近年来全球疫苗市场持续增长，但同时疫苗低频消费特点导致了同类型产品间竞争激烈，因此产品迭代趋势明显，亚型的扩充、使用人群拓宽、更强的安全性和免疫原性、多联多价疫苗等需求呼之欲出，而 mRNA疫苗的特点将会使其在创新中占据突出优势。

2、新兴市场用量增长成为全球疫苗市场的推动力。新兴市场国民接种疫苗的意识远远落后于发达国家，以13价肺炎疫苗为例，美国接种率达95%以上，而中国则不到5%。但本次新冠疫情在很大程度上转变了中国人的健康观念，预防意识大大提升，无疑将推动国内疫苗行业向好发展。

3、行业发展在鼓励和监管下走向规范集约。2020年5月《政府工作报告》指出要加大疫苗、药物和快速检测技术的研发投入；2018年9月《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》提出用3到5年的时间，显著提高疫苗生产集约化水平，鼓励企业联合重组，解决疫苗企业过多过滥的问题；自2019年12月实施的《疫苗管理法》规定要通过市场化手段，逐步提高行业集中度。

结论

综上，鉴于：

1、疫苗行业存在巨大的市场空间；

2、国内疫苗技术相对落后，mRNA技术有着广阔的开发前景；

3、国外先行企业将对mRNA新药研发搭建越来越高的专利壁垒，国内掌握核心合成和递送技术的mRNA研发企业较为稀缺；

4、打破国外mRNA新药研发主动权，实现进口替代刻不容缓。

寻求国内mRNA行业优秀投资标的，加大对mRNA合成与递送的产业研究和投资力度，对投资机构而言，是一项有着长远意义和价值的工作。