GM-CSF一种糖蛋白，最早被定义为一种造血生长因子，能刺激骨髓前体细胞形成粒细胞和巨噬细胞（1）。随着研究深入，发现了GM-CSF更多的功能。COVID-19让临床科研，生物制药，免疫学家们，再次关注GM-CSF（2）。

GM-CSF功能

1. 肺巨噬细胞稳态

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF，参与了前体细胞产生单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性细胞）。

GM-CSF在健康人血液中基本检测不到（3）。GM-CSF是肺泡中的一个关键稳态因子，低水平情况下，用于肺泡巨噬细胞的发育和长期维持（4），在GM-CSF缺失的情况下，产生肺泡蛋白病(PAP), 同时肺部巨噬细胞功能缺陷，增加肺部感染几率。

2. 参与炎症

GM-CSF由上皮细胞和白细胞（比如特定Th细胞亚群）等分泌，GM-CSF受体则表达于髓系细胞。GM-CSF在免疫应答中起两个作用：1.将成熟的髓系细胞极化为促炎表型（旁分泌/自分泌功能)；2.控制“紧急骨髓生成”，将祖细胞分化为髓系细胞，扩增和动员到炎症部位(内分泌功能）。

活化的髓系细胞分泌活性氧，表达较高水平的促炎细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF）和多种趋化因子(如CCL2、IL-8、CCL17，分别分别能吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)。产生GM-CSF的CD4T辅助细胞(TH细胞)通过激活促炎髓系细胞并将其招募到炎症部位来增强免疫反应。

有人认为GM-CSF是炎症淋巴样细胞和髓系细胞之间的主要通讯管道（5）。

GM-CSF与疾病

GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生，“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应，促进疾病。该网络是一个正反馈回路，涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间，相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子，该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF，它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。

GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病：COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血细胞淋巴组织细胞增生症（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。

产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。

COVID-19

20%的COVID-19会进展到ARDS，病情危重。细胞因子风暴（GM-CSF水平升高，且具有重要作用），炎性髓系细胞大量浸润到肺（特别是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)，产生类似于巨噬细胞激活综合症。

抗体药物及适应症

喵评：作为新冠细胞因子风暴的重要组成，靶向GM-CSF抗体取得一些良好的临床结果。同时多个抗体药物，进入自身免疫性疾病的临床实验。

参考文献

Burgess AW, Metcalf D. The nature and action of granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Blood. (1980) 56:947–58.

Puja Mehta et al，Therapeutic blockade of granulocyte macrophage colony-stimulating factor in COVID-19-associated hyperinflammation: challenges and opportunities，Lancet Respir Med 2020

Stanley, E. et al. Granulocyte/macrophage colonystimulating factor-deficient mice show no major perturbation of hematopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 5592–5596 (1994).

Guilliams, M. et al. Alveolar macrophages develop from fetal monocytes that differentiate into long-lived cells in the first week of life via GM-CSF. J. Exp. Med. 210, 1977–1992 (2013).

Becher, B., Tugues, S. & Greter, M. GM-CSF: from growth factor to central mediator of tissue inflammation. Immunity 45, 963–973 (2016).

Marinoni, B., Ceribelli, A., Massarotti, M. S. & Selmi, C. The Th17 axis in psoriatic disease: pathogenetic and therapeutic implications. Auto. Immun. Highlights 5, 9–19 (2014).

Ian P. Wicks and Andrew W. Roberts，Targeting GM‑CSF in inflammatory diseases，NATURE REVIEWS | RHEUMATOLOGY，doi:10.1038/nrrheum.2015.161