IL-1家族
IL-1家族有抗炎和促炎细胞因子，根据共有受体或共受体结合分为三个亚家族：IL-1、IL-18和IL-36。
IL-1亚家族包含：IL-1α，IL-1β，IL-33，结合共受体IL-1R3
IL-18亚家族包含：IL-18，IL-37结合共受体IL-1R5（也称之为：IL-18Rα）
IL-36亚家族包含：IL-36α, IL-36β, IL-36γ,IL-36Ra 和 IL-38，结合受体IL-1R6
IL-1家族的每个成员都包含一个保守的三个氨基酸共有序列AXD，其中A是一个脂肪族氨基酸，X是任何一个氨基酸，D是天冬氨酸。
IL-1-IL-1R信号通路
IL-1β与IL-1R1（启动炎症信号）
IL-1受体1(IL-1R1)和辅助受体IL-1R3均以完整的膜蛋白形式存在。
IL-1β与IL-1R1结合后，受体发生构象变化，使IL-1β与受体的第三免疫球蛋白区结合。
IL-1R1的这种构象变化与IL-1R3结合，产生异源三聚体复合物。
IL-1R1和IL-1R3胞外结构域的接近，导致细胞内TIR结构域聚集，从而导致MYD88的合成和炎症信号通路的启动。
IL-1Rα与IL-1R1（无信号传递）
IL-1受体拮抗分子(IL-1Ra)与IL-1R1结合后，其构象发生了与IL-1β不同的变化。这种构象变化，不招募IL-1R3，也不会发生信号传递。
SIL-1R2/SIL-R3与IL-1R1结合（无信号传递）
IL-1R2缺乏TIR结构域，因此是诱饵受体。IL-1β以与IL-1R1类似的方式与IL-1R2结合，并与IL-1R3相结合，而MYD88不能与IL-1R2的胞内区结合，不能产生信号传递。
IL-1R2的可溶性形式(SIL-1R2)可由IL-1R2的蛋白水解形成，并能与IL-1β结合，中和该细胞因子，SIL-1R2也可以与SIL-1R3形成复合物，其增加了中和IL-1的能力。
IL-1家族与炎症性疾病
IL-1亚家族
IL-1α
在进化上，IL-1α是IL-1家族中最古老的成员，在细胞表面受体进化之前就被认为是早期生物体中的转录因子。IL-1α在结构上与成纤维细胞生长因子有关，并参与皮肤修复过程。
IL-1α与IL-1β五个区别：
Pro-IL-1α组成性存于健康人体间充质细胞中，pro-IL-1β仅存在于常住巨噬细胞中；
pro-IL-1α分子是活性的，而Pro-IL-1β需要通过caspase-1进行剪切，才激活；
IL-1α作为一种完整的膜蛋白发挥作用，而IL-1β不存在于细胞膜上；
IL-1α在核内是活跃的，而IL-1β在细胞核中不存在；
IL-1α在疾病状态的体液循环中很少报告，而IL-1β在健康和疾病的体液循环中都存在。
骨关节炎
在世界范围内，骨关节炎(OA)是关节疼痛的最常见的原因，尤其是在老龄化人口中。IL-1α，以及IL-1β和IL-1家族的其他成员，都存在于OA患者的滑膜液和滑膜中。但是至今无以IL-1α为靶点的人体研究。
川崎病
川崎病(Kawasaki Disease)是一种血管炎，其中IL-1α可能参与其中。任何内皮细胞应激，如系统性红斑狼疮（SLE）或川崎病，大释放含有活性IL-1的凋亡小体。
此外IL-1α在银屑病关节炎，风湿性关节炎等都有研究。
一种IL-1α单克隆抗体在开发，完成了结肠癌三期临床研究（ NCT02138422，Xilonix，XBiotech, Inc. ），但尚无在自身免疫病的临床研究。
IL-1β
IL-1β是IL-1家族中研究最多的成员，与几种风湿病有关 。
IL-1β与风湿病的相关性可归因于髓系细胞在关节的病理浸润。2019年的一项临床研究中，以骨关节炎（OA）、白细胞丰富的风湿性关节炎（RA）或缺乏白细胞的RA为特征的关节炎患者，滑膜组织进行了单细胞RNA测序、流式细胞术检测成纤维细胞、T细胞、B细胞和单核细胞，结果发现，Z评分高的关节炎中，在单个核细胞，而不是T细胞，IL-1β占主导地位。
单核细胞富集TLR信号通路，髓系白细胞活化，通过MYD88依赖信号，产生细胞因子，炎症小体组装，IL-1β激活。
一项重要的临床研究
CANTOS （ Canakinumab Anti－inflammatory Thrombolysis Outcomes Study ），10,061人的全球随机安慰剂对照研究。Canakinumab（ 诺华公司产品 ）是一种针对IL-1β的中和人单克隆抗体，将减少第一次心脏病发作，或中风患者发生第二次心血管损伤。这项为期4年的研究达到了首要和次要终点。也证实了IL-1β在骨关节炎，二型糖尿病等中的作用。
痛风
痛风是一种独特的IL-1β介导的疾病.痛风的急性发作始于滑膜巨噬细胞吞没尿酸单钠晶体，产生IL-1β。脂肪酸通过TLR2信号表达IL-1β基因和pro-IL-1β合成，尿酸晶体被滑膜巨噬细胞吞噬，NLRP3被激活，caspase-1切割pro-IL-1β释放成熟的IL-1β到滑膜间隙；IL-1β介导的PGE 2通过增加环加氧酶2(Cox 2)的诱导引起疼痛。痛风对anakinra，rilonacept，和Canakinumab有反应。
幼年特发性关节炎（sJIA）和成人斯蒂尔病（AoSD）
IL-β中和抗体Canakinumab被FDA和欧盟批准用于sJIA和AoSD的治疗。
骨关节炎
IL1β与软骨流失和破坏性OA的发病机制有关，在疾病早期，髓系细胞浸润滑膜间隙，是IL-1β的来源。随着病情的发展，浸润性髓系细胞减少，滑膜衬里细胞成为IL-1β最有可能的来源。
相关药物临床研究
Lutikizumab （ABT-981，AbbVie），一种新型抗体，具有中和IL-1α和IL-1β的双重功能。NCT02384538，一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，比较ABT-981与安慰剂在糜烂性手骨关节炎患者中的安全性和有效性。尽管能够充分阻断IL-1，但与安慰剂相比，lutikizumab并未改善糜烂性HOA的疼痛或影像学结局。
AMG108 ，Amgen，IL-1R1抗体，NCT00369473（Long-Term Assessment of Safety and Physical Function With AMG 108 in RA）每4周注射一次抗体，12周后用WOMAC疼痛评分评估关节疼痛。使用AMG 108治疗膝关节疼痛程度最高的患者，其WOMAC疼痛评分中位数为-63，而安慰剂治疗的患者为-37
小分子NLRP3口服治疗炎症抑制剂，未来可能也是一个方向。
IL-33
L-33是IL-1亚家族的第三个成员，最初被鉴定为当时孤儿受体IL-1R4的配体。IL-33先与IL-1R4形成异二聚体，然后与IL-1R3形成异三聚体复合物。IL-1R4信号转导促进TH2细胞应答，是IL-33与变态反应相关的基础，而IL-33也与TH1细胞反应有关。中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶，切割Pro-IL-33,使其变成成熟形式，发挥促炎作用。pro-IL-33在转入核内，作用未知。
IL-33-IL-1R4相互作用触发Th2细胞反应，减少干扰素γ的产生，增加嗜酸性粒细胞和2型先天淋巴样细胞的数量。IL-33的治疗也改善了CIA（collagen- induced arthritis）。
IL-33参与RA，这一证据主要来自于RA从疾病严重程度和存在之间的相关性滑膜、滑液或循环中的IL-33，IL-33诱导激活肥大细胞也与RA生物学有关。IL-33刺激组胺、趋化因子和滑膜肥大细胞的抗炎细胞因子,其能够抑制单核细胞活化。虽然抗IL-33和IL-1R4的抗体在哮喘和接触性皮炎等过敏性疾病的临床试验中（ ANB020，AnaptysBio, Inc. ，Proof of Concept Study to Investigate ANB020 Activity in Adult Patients With Severe Eosinophilic Asthma Phase2，NCT03469934 ），但RA患者尚未接受IL-33阻断治疗。
总体而言，IL-33可能在风湿病中具有促炎作用，但也可诱导免疫反应为TH2细胞介导的反应，从而参与抗炎机制。
IL-18亚家族
IL-18
类似于IL-1R，IL-18首先被合成为非活性的，没有信号肽的前体，并且仍然是细胞内细胞因子，直至其通过caspase-1剪切和释放。然而，与IL-1α类似，pro-IL-18在间充质细胞(如内皮细胞)、整个胃肠道上皮细胞、角质形成细胞和大脑中均有表达。
许多研究已经研究了IL-18基因多态性与RA风险之间的关系，但是一项Meta分析显示没有一致的关联。一项IL-18BP治疗RA的临床试验，后来被生产厂家终结了。所以IL-18与RA的发病相关性并不确认。一些临床研究，显示IL-18升高和SLE是相关的。但是还没有IL-18相关药物治疗SLE。
IL-37
IL-37在IL-1家族中具有独特的作用，因为这种细胞因子广泛地抑制了先天炎症以及后天免疫反应。
几项研究显示RA、sJIA或AOSD与患者循环IL-37浓度升高相关，在RA患者IL-37升高与T细胞活化相关。
IL-37在风湿病(如sJIA、AOSD和RA)中有明显的作用，其多态性与疾病的严重程度有关。重组人IL-37对小鼠多种疾病模型炎症的抑制作用表明，IL-37可作为治疗风湿性和非风湿性疾病的潜在药物。
药物临床研究：
NCT03835624，Interleukin 33 in Juvenile Idiopathic Arthritis Patients，Benha University，正在招募病人。
IL-36亚家族
IL-36
一般而言，IL-36细胞因子功能主要在皮肤病，目前尚无数据支持在全身疾病中的作用。
IL-36细胞因子在银屑病中有激动作用，IL-36在人的RA中没有明显作用。然而，IL-36Ra可能在风湿性疾病，特别是PSA有一定作用。
IL-38
IL-36细胞因子与IL-1R6的结合传递一种促炎信号，IL-38与IL-1R6的结合导致炎症的抑制
IL-38似乎是B细胞的产物，因为这种细胞因子存在于扁桃体和增殖的B细胞中。
循环IL-38在RA和SLE中增加。
IL-38是一种抗炎细胞因子，其性质与IL-37相似.IL-38抑制T细胞活化，因此不仅在RA中起作用，而且在斑块性银屑病中也可能起作用。
参考文献
Charles Anthony Dinarello，The IL-1 family of cytokines and receptors in rheumatic diseases，Nature Reviews Rheumatology，2019
Diana Boraschi，et al，The family of the interleukin-1 receptors，Immunol Rev . 2018 Jan;281(1):197-232
Alberto Mantovani，et al，Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity，Immunity. 2019 Apr 16;50(4):778-795.