痛风发病率

痛风，是由尿酸单钠（MSU）结晶引起的炎症性疾病，全球各地区发病率从1%-15%不等，严重危害健康。

痛风的临床进展及危险因素

尿酸肾脏和肠道转运

尿酸盐转运体GLUT9，Urat1，NPT1和 ABCG2调节人体血清尿酸水平。

近端小管细胞基侧膜的GLUT9和顶侧膜的URAT1，介导肾尿酸盐的再吸收。

肾近端小管的顶侧膜的NPT1介导尿酸盐的排泄，NPT1基因的功能突变导致肾脏增加尿酸盐排泄，可降低痛风的风险。

ABCG2存在于近端小管细胞和肠细胞的顶侧膜，参与尿酸盐在肠道和肾脏的排出。功能失调的ABCG2变体，增加血清尿酸水平和痛风的风险。

还有有机酸转运蛋白等也参与了尿酸的转运。

痛风耀斑的启动和消退

启动

急性关节炎症是由促炎细胞因子的产生，特别是IL-1β。

饮食致游离脂肪酸（FFA）累计增加，激活TLR2，引起Pro-IL-1β增加。

细菌感染，释放LPS，激活TLR4，引起Pro-IL-1β增加。

巨噬细胞摄取尿酸单钠(MSU)晶体，激活NLRP3炎症小体，活化的caspase1，剪切增加的Pro-IL-1β，产生活性IL-1β。IL-1β信号启动促炎症介质的产生和分泌，如IL-6和IL-8。IL-8将中性粒细胞趋化至关节腔，从而放大痛风耀斑。

消退

发病一段时间后，通过产生抗炎症因子（IL-1Rα，IL-37，IL-10，TGFβ1），痛风耀斑消退；或者大量中性粒细胞通过NETosis死亡，形成NET聚集体，灭活促炎症因子失活（IL-1β，IL-6，IL-8），引起痛风耀斑消退。

痛风治疗药物

急性耀斑治疗

非甾体抗炎药物

对于急性耀斑是有效的，但是没有优选选择药物，需要根据病人之前的反应及药物副作用进行选择。

糖皮质激素

糖皮质激素治疗急性耀斑和非甾体抗炎药物的疗效基本相当。但是同时需要警惕和监测其副作用。

秋水仙碱

秋水仙碱破坏微管的组装，作用于白细胞活化和迁移 。体外试验，可以减弱炎症小体的组装。

秋水仙碱必须慎重使用，尤其合并肾功能不全的患者。

如果同时使用其他作用于CYP3A4信号通路的药物，需要调整剂量。如他汀类药物(特别是 阿托伐他汀)，克拉霉素（但不是阿奇霉素）和一些抗病毒药物。

抗IL-1β的策略

抗体药物：canakinumab，诺华，欧洲批准，FDA因为长的体内半衰期驳回

IL-1R-Fc融合蛋白：rilonacept/利纳西普，再生元，NCT01459796（痛风耀斑，Phase3，UPSURGE ）

重组受体拮抗剂：anakinra，Amgen，NCT03002974（急性痛风关节炎 Phase2，anaGO）

已经存在的痛风治疗

尿酸降低疗法

黄嘌呤氧化酶抑制剂

黄嘌呤氧化酶 抑制剂不仅阻断嘌呤的代谢，而且还阻断嘌呤的代谢 嘌呤类药物，它们提高硫唑嘌呤及其浓度代谢物6MP。

别嘌呤醇 是最古老的可用和最常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要副作用：别嘌呤醇过敏 药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多（AHS）和全身综合征(AHS），可能致死。副作用发生与表达HLAB*58:01相关。

非布索坦 febuxostat(商品名ULORIC) ，是一种非嘌呤，黄嘌呤氧化酶的非竞争性抑制剂。phase 4 CARES研究显示其可能的心血管毒性，被FDA给予黑框警告。

尿酸药物

尿酸药物抑制肾转运蛋白（包括URAT-1），阻断尿酸从近端小管重吸收和促进排泄。在美国，FDA批准了probenecid和 lesinurad。

丙磺舒（Probenecid）

其能在一定程度上取决于它阻止尿酸盐过滤后再吸收的能力，其疗效在肾小球滤过率限定低于50毫升/分钟 。

Lesinurad（阿斯利康）

Lesinurad是一种口服的选择性的尿酸的再吸收抑制剂-用于组合治疗高尿酸血症与痛风有关疾病。

尿酸酶

在没有尿酸酶的情况下， 尿酸积累并可能形成晶体。两种重组尿酸酶目前可作为酶替代治疗药物，快速降低尿酸，显著降低血清尿酸水平 。

拉布立酶

拉布立酶为重组尿酸氧化酶，迅速降低肿瘤溶解综合征的血清尿酸 ，但因为免疫原性问题，未在痛风使用。

聚乙二醇化尿酸特异性酶

FDA批准的“治疗难治性痛风”。