近年来，测序技术的进步为遗传病研究推向了新高度。但目前，基因测序在诊断孟德尔遗传病等等方面仍存不足。一方面，某些遗传变异在技术水平上很难被检测到；另一方面，很多遗传病与表观遗传变异有关，但临床医生目前还无法对这些变异进行充分的解读，也无法确定它们是否与某种疾病直接相关。随着研究的深入，表观变异通常被认为是导致基因沉默的启动子超甲基化事件，与许多人类疾病有关。但关于人类基因组中罕见的表观遗传变异存在和分布的相关研究仍较少。

为了解相关问题，西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学副教授Andrew Sharp领导进行了一项大规模表观遗传研究。研究团队共分析了超过23000人的DNA甲基化谱，首次对人类基因组中的罕见表观遗传变异进行了大规模人群调查。该研究首次表明，人类基因组中的表观遗传变异是广泛存在的，并部分位于已知引起遗传病的数百个基因上。近日，该研究成果以“A Survey of Rare Epigenetic Variation in 23,116 Human Genomes Identifies Disease-Relevant Epivariations and CGG Expansions”为题，发表在 American Journal of Human Genetics上。

研究团队利用Illumina 450k芯片对23,116个个体的甲基化谱进行了分析。最终确定了4452个独特的常染色体表观变异，包括384个人类疾病相关基因上的潜在启动子甲基化失活事件。研究发现的数千个表观变异，表明这些变异在人类基因组中是相对普遍的事件。

同时，该研究还证明了许多表观变异通常与基因表达异常有关，并且预测其中许多会影响已知为孟德尔遗传病的致病基因，显示表观变异可能在许多不同类型的遗传疾病中占很大比例。

该研究为了解表观变异的分子机制和生物学现象提供了许多新颖的见解。基于同卵双胞胎和变异数据的分析表明，大约三分之二的表观变异继发于人群的潜在序列突变，其余三分之一可能是在合子后发生的零星事件。研究人员表示，虽然部分表观变异是由罕见的序列变异引起的，这些序列变异破坏了调控元件，但仍有部分表观变异是通过体细胞发生的。因此，某些表位变异可能是可遗传的事件，但其他可能不会遗传给后代。

此外，研究团队对数据的进一步分析还确定了部分表观变异背后许多新的CGG重复序列扩展。研究确定了25个基因位点，其中罕见的超甲基化与不稳定的CGG串联重复序列的存在相一致。同时，研究人员验证了几个基因位点上CGG扩展的存在，并确定了基因组中大多数已知的叶酸敏感易碎位点 （folate-sensitive fragile sites ）的潜在分子缺陷。

分析显示，BRCA1和LDLR的启动子超甲基化的人口频率分别为1/3000和1/6000，显示表观变异可能是人类疾病的一小部分基础，但此前被基于DNA序列的检测方法所忽略。

Andrew Sharp 表示：“该研究鉴定出的表观遗传变异不会被基因组测序检测到，但可能导致已知与遗传性疾病有关的基因失调和沉默。该研究结果表明，只检测DNA序列的标准遗传基因检测会遗漏某些类型的致病突变。”

在已有的研究报道中，导致遗传性疾病（包括遗传性乳腺癌和结肠癌）的表观遗传变异被认为是非常罕见的事件。在这项最新成果中，研究团队确定了该突变类型在人类基因组中的普遍性，提供了人类基因组中罕见的表观遗传学变化目录，并鉴定了许多超甲基化的CGG重复序列 。为研究表观变异对孟德尔遗传病的潜在影响，以及了解了表观变异的分子机制和生物学特性奠定了基础。