Retatrutide 是一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂，因其可显著改善 2 型糖尿病患者血糖控制、脂代谢和减轻体重等作用，引起广泛关注。
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Retatrutide 在肥胖患者中的 2 期临床试验结果
6 月 26 日，第 83 届美国糖尿病学会（ADA）学术会议中，美国耶鲁大学医学院的 Ania Jastreboff 教授公布了 Retatrutide 在肥胖患者中的 2 期临床试验结果。
在这项 2 期、双盲、随机对照试验中，受试者被按照 2:1:1:1:1:2:2 的比例随机分配为每周接受一次不同剂量 Retatrutide 皮下注射组 [ 1 mg、4 mg（初始剂量，2 mg）、4 mg（初始剂量，4 mg）、 8 mg（初始剂量，2 mg）、8 mg（初始剂量，4 mg）、12 mg（初始剂量，2 mg）] 或者安慰剂组，研究持续 48 周。主要观察终点为第 24 周时的体重变化（%）。
图 1 研究设计示意图
该研究一共入组 338 例受试者，男性占 51.8%，平均体重 107.7 kg，平均体质指数（BMI）为 37.3 kg/m2。与安慰剂组相比，所有剂量水平的 Retatrutide 组均显示出较好的减重效果：
24 周时，Retatrutide 组平均体重变化分别为：1 mg 组 -7.2%，4 mg 组为 -12.9%，8 mg 组为 -17.3%，12 mg 组为 -17.5%；
图 2 第 24 周时各组体重的变化（%）
48 周时，Retatrutide 组平均体重变化分别为：1 mg 组 -8.7%，4 mg 组为 -17.1%，8 mg 组为-22.8%，12 mg 组为 -24.2%。12 mg 组受试者体重平均降低 26 kg。
图 3 第 48 周时各组体重的变化（%）
48 周时，4 mg 剂量组体重减轻 ≥ 5%、≥ 10% 和 ≥ 15% 的百分比分别为 92%、75% 和 60%；8 mg 剂量组中分别占 100%、91%、 75%；12 mg 剂量组中分别占 100%、93% 和 83%。
图 4 第 48 周时达到个体重降低阈值的受试者的比例（橙色框中为 12 mg 组的达标比例）
Retatrutide 组最常见的不良事件是轻至中度的胃肠道反应，且与剂量相关。简而言之，在成人肥胖患者中，Retatrutide 显示出较好的减重效果且耐受性良好。
研究结果于同日在线发表于 NEJM。NEJM 在其的推文中也写道：「该药减重幅度与其他减肥药相比非常大，可以与减重手术媲美。」
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Retatrutide 在肥胖 NAFLD 患者亚组中的 2 期临床试验结果
随后，美国弗吉尼亚联邦大学医学院 Arun Sanyal 教授在本次 ADA 学术研讨会上分享了 Retatrutide 在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者亚组中的 2 期临床试验最新结果。
▍ 研究背景
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是 NAFLD 的进展期，以脂肪变性、炎症和肝细胞损伤为特征，伴或不伴纤维化 [1]。然而，目前还没有针对 NASH 的治疗药物得到上市批准。
已有研究证明，以肠促胰岛素为基础的治疗，包括胰高血糖素样肽-1（GLP -1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GlP）受体激动剂，能够减少 NAFLD 患者的肝脏脂肪并改善 NASH 相关的生物标志物指标 [2-5]。例如，司美格鲁肽的 2 期临床研究，其肝脏组织活检的结果证明司美格鲁肽治疗后 NASH 在组织学上的改善 [5]。
越来越多的研究结果证实 GIP/GLP-1/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂能够有效减少 NAFLD 患者的肝脏脂肪 [6]。
以下是相关研究药物在减少肝脏脂方面的数据：
（1）Semaglutide [7]
治疗 48 周后 NAFLD 患者肝脏脂肪相对减少 58%（2 型糖尿病（T2D）患者相对减少 73%；基线平均肝脏脂肪 = 18.1%）
（2）Tirzepatide [4]
治疗 52 周后 T2D 患者肝脏脂肪相对减少 47%（基线平均肝脏脂肪 = 14.8%）
（3）成纤维生长因子（FGF）-21 类似物（Efruxifermin）[8]
治疗 12 周后 NAFLD 患者肝脏脂肪相对减少 58%（T2D 患者相对减少 50%；基线平均肝脏脂肪 = 19.4%）
（4）GLP-1/GIP/ GCG 激动剂（HM15211）[6]
治疗 12 周后非 T2D 的 NAFLD 患者肝脏脂肪相对减少 81%（基线平均肝脏脂肪 = 23.6%）
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研究团队探究了 Retatrutide（RETA）在 NAFLD 患者亚组中每周给药一次（QW）的有效性和安全性。
▍ 研究设计
这是一项随机、双盲的 2 期研究，分为 RETA 组和安慰剂组。RETA 一共有四个剂量水平：1 mg、4 mg、8 mg、12 mg，起始剂量为 2 mg 或 4 mg（起始剂量大于 1 mg），每 4 周增加剂量直至第 12 周。在 NAFLD 亚组分析中，起始剂量不同的亚组在 NAFLD 亚组分析中因样本量较小进行了合并。
研究主要终点是 24 周时肝脏脂肪的相对变化，次要重点包括 48 周时肝脏脂肪的相对变化、24 周和 48 周时肝脏脂肪的绝对变化、实现肝脏脂肪相对减少 ≥30% 的百分比，探索性终点（24 周和 48 周）包括肝脏脂肪相对减少 ≥ 50% 和 ≥70% 的百分比、肝脏脂肪含量 < 5% 的百分比、Keratin-18（K-18，肝脏凋亡生物标志物）的变化、Pro- C3（纤维化生物标志物）的变化。
额外的入组标准包括 MRI- PDFF 评估的基线肝脏脂肪含量 ≥ 10%，排除标准包括有 MRI 检查禁忌。
▍ 研究结果
研究一共入组 338 例患者，NAFLD 亚组为 98 例，亚组基线情况与整体基本相似，NAFLD 亚组平均 BMI 相对较高。
基线时，安慰剂组的平均肝脏脂肪低于 RETA 组；肝脏纤维化的生物标志方面，亚组均未明显升高。
与安慰剂组相比，所有剂量的 RETA 组均显示出更佳的肝脏脂肪减少效果，且呈阶梯式、剂量依赖的效果。24 周时，8 mg 和 12 mg 剂量组肝脏脂肪相对减少 > 80%，可以看到 48 周时疗效仍然持续。
24 周时，8 mg 和 12 mg 剂量组实现肝脏脂肪相对减少 ≥ 30% 的百分比为 100%，肝脏脂肪相对减少 ≥ 50% 的百分比分别为 95% 和 100%，≥ 70% 的百分比分别为 86% 和 80%。
更令人瞩目的结果在于达到肝脏脂肪含量 < 5% 的百分比（肝脏脂肪 < 5% 视为肝脏脂肪变性完全缓解），该结果仍然呈剂量依赖性。48 周时，8 mg 和 12 mg 剂量组达到肝脏脂肪含量 < 5% 的百分比分别为 89% 和 93%。
在 48 周时，8 mg 和 12 mg 剂量组 K-18 的减少与安慰剂组相比具有统计学差异；24 周和 48 周时，与安慰剂组相比，Pro-C3 在治疗组中亦有改善。
综上，NAFLD 亚组研究结果显示，与安慰剂相比，在 24 周和 48 周时所有剂量水平的 RETA 组均显示出更佳的肝脏脂肪减少效果：
◆ 在 8 mg 和 12 mg 剂量组中，平均肝脏脂肪相对减少 > 80%；
◆ 在 8 mg 和 12 mg 剂量组中，实现肝脏脂肪相对减少 ≥ 70% 的受试者百分比超过 80%；
◆ 在 8 mg 和 12 mg 剂量组中，48 周时超过 85% 的受试者肝脏脂肪变性消失。
在生物标志物方面，相较于安慰剂组，RETA 组亦有所改善：
◆ 在 8 mg 和 12 mg 剂量组中，48 周时 K-18 下降；
◆ 在 4 mg、8 mg 和 12 mg 的剂量组中，24 周时 Pro-C 下降。
安全性方面，NAFLD 亚组中 Retatrutide 的安全性与在肥胖研究中相似，且 48 周治疗期内未发现肝毒性。
▍ 研究结论
最后，Arun Sanyal 教授对 Retatrutide 在 NAFLD 患者中的研究进行了总结。研究结果显示在 Retatrutide 最高剂量水平（12 mg）治疗下，超过 90% 的肥胖和 NAFLD 患者实现了肝脏脂肪正常化。
这提示，在 GlP 和/或 GLP -1 激动剂的基础上加入 GCG 激动剂，可能对 NAFLD/ NASH 人群有更佳的治疗效果。前期数据以及主要的 2 期临床试验的减重结果支持对 Retatrutide 在 NASH 患者中的作用进行进一步的评估。
上述研究结果显示，Retatrutide 具有优秀减重效果以及作为 NAFLD 治疗药物的潜力，但是从临床试验到临床应用还有多远的路要走呢？
丁香园内分泌时间邀请到四川大学华西医院内分泌代谢科童南伟教授、张雨薇教授，进行点评与解答。
点评专家
点评内容
肥胖与多种疾病相关，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH 是 NAFLD 的进展期，以脂肪变性、炎症和肝细胞损伤为特征，可以发展到肝纤维化。发达国家目前肝纤维化的首要原因是 NAFLD，最近美国 FDA 只批准了一个针对 NASH 的治疗药物得到上市。
降糖药物中，虽然具有充分循证医学证据的吡格列酮在糖尿病或者糖尿病前期伴 NAFLD 时是首选，但是没有 FDA 的批准。
也有研究表明，胰高血糖素样肽-1（GLP -1）受体激动剂如利拉鲁肽在糖尿病伴 NAFID 患者中可降低肝脏脂肪变性，甚至阻止肝纤维化的发展。此外，GLP-1/胰高血糖素双重受体激动剂与利拉鲁肽相比，对体重和肝酶降低幅度更大。
Retatrutide 是一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂。越来越多的研究结果证实 GIP/GLP-1/胰高血糖素（GCG）三重受体激动剂能够有效减少 NAFLD 患者的肝脏脂肪。
在本次 ADA 学术会议中，Ania Jastreboff 教授揭示了所有剂量水平的 Retatrutide 组均具有较好的减重效果，其中 12 mg 组在 24 周时体重下降 17.5%，48 周时体重下降 24.2%，显示出较好的减重效果且耐受性良好。
无独有偶，Arun Sanyal 教授进行的一项针对 Retatrutide 在 NAFLD 患者中的研究也显示出更佳的肝脏脂肪减少效果，并呈阶梯式、剂量依赖的效果。24 周时，8 mg 和 12 mg 剂量的 Retatrutide 组肝脏脂肪相对减少 > 80%，48 周时，8 mg 和 12 mg 剂量组达到肝脏脂肪含量 < 5% 的百分比分别为 89% 和 93%，且 48 周治疗期内未发现肝毒性。
从以上研究表明，在 GlP 和/或 GLP -1 激动剂的基础上加入 GCG 激动剂，可能对 NAFLD/NASH 人群有更佳的治疗效果，但是缺乏预防或者阻止肝纤维化的临床证据，要获得 FDA 治疗 NAFLD 的批准还有很多工作要做。
策划 | 戴冬君
题图 | 站酷海洛