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多篇文章，今天给大家推送欧洲药品管理局关于产品特定生物等效性研发指南的概述
本文出处见下面截图：
欧洲药品管理局关于产品特定生物等效性研发指南的概述
Jane O’ Sullivan1, Kevin Blake1,Michael Berntgen1, Tomas Salmonson2and Jan Welink3
on behalf of the Pharmacokinetics WorkingParty
欧洲药品管理局(EMA)针对特定产品的生物等效性指导方针概述了协调一致的监管要求，以便在一般指导方针概述的基础上，对可能因其药物作用而有特殊需求的产品进行生物等效性研究。因此，它们可能对制药工业在研发仿制药品时要与监管部门进行决策协调非常有用。自2013年推广以来，EMA产品特定生物等效性指南的产品数量持续增加，截至2017年6月，涵盖了许多不同的药物治疗组和剂型。本文涉及到制药企业的研发过程及审查机构在制定这些准则方面的经验回顾，包括指南在其实施过程中所目睹的科学问题。对比了美国食品药品监督管理局对类似准则的管理方法。
摘要
目前关于这个主题的知识有哪些?
自2013年，欧盟推广PSBGLs（产品特定生物等效性指南）以来，第一次对其发展进行回顾，同时对发展至今所遇到的问题进行分析。
这项研究解决了什么问题?
本研究旨在阐明欧盟产品特定生物等效性指南发展的原因和历程。
这项研究增加了我们什么知识？
强调了欧洲在仿制药开发方面的最新监管进展。这项研究为欧洲产品特定生物等效性指南的发展提供了透明度，同时也为协调生物等效性评估的目的提供了初步的见解。
这将如何改变临床药理学或转化科学？
文章概述了PSBGL的发展历程，旨在加强具有复杂药代动力学的特定产品的生物等效性验证要求。因此，将通过继续改进这些准则来实现生物等效性研究的协调管理决策和药物开发。
促进全欧洲患者获得药物是欧洲药物管理局(EMA)及其科学委员会的一项核心活动。这在一定程度上是通过公布科学指导方针来实现的，这些指导方针明确规定了监管机构对欧盟(EU)市场营销授权的要求，例如，对生物等效性的调查1。
含有相同活性物质的两种药物产品(一种仿制药和一种参比制剂)，如果它们在药学上是等效的或药物替代品，如果它们在相同的摩尔剂量下给药后的生物利用度(速率和范围)在可接受的预定义限度内，则视为生物等效。这些限制是为了确保体内性能具有可比性，即，在安全性和有效性方面具有相似性1。
在欧盟2概述药物产品立法授权程序范围内，任何含有新活性物质的药物产品，必须通过集中审批程序(如癌症、糖尿病、神经退行性疾病、获得性免疫缺陷综合征的治疗)进行授权。所有经过该程序的药品，包括仿制药品，均由EMA的人用药品委员会(CHMP)授权发表最终的科学意见。一旦获得欧盟委员会的批准，可在所有欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登被授予营销权。
然而，除了集中程序(CentralizedProcedure, CP)途径外，仿制药产品还可以通过其他三种申请程序在欧盟提交获得销售授权，即，分权程序(Decentralized Procedure, DCP)或各成员国自主的“成员国程序(Independent National Procedure, NP)和/或各成员国之间的“互认可程序(Mutual Recognized Procedure, MRP)的途径。对于这些程序，科学评估是由成员国的国家主管当局完成的，由协调小组(CMDh)-为互认可程序和分散程序工作的人进行适当协助。如在这些程序中出现科学问题，协调小组（CMDh）可向人用药委员会(CHMP)提出意见。通过成员国审批程序获得的授权，仅在欧盟成员国有效；而在分散程序或互认可程序中，由开发仿制药产品的制药公司决定参与成员国。制药公司还可以考虑一些因素，例如预期的患者数量和市场规模、流程时间线以及决定采取哪种成本路线。
重要的是，监管的最终目的是证明具有生物等效性。满足这些法律规定，包括通过适当的研究证明其生物等效性3，可在欧盟获得仿制药授权。生物等效性研究设计需要考虑临床使用广泛性，药物原料和产品特性、剂型、形态、作用机制和当前科学知识的药物的溶解性和渗透性/吸收能力，使其药物动力学相比参比制剂能够很好表征。
欧盟对速释剂型生物等效性研究的设计、实施和评估的总体要求详见《CHMP生物等效性研究指南》1，其他相关欧盟指导方针有涉及改良缓释剂型和分析方法的验证等，但这个列表并不详尽，个例的指导方针请参照附录4,5。此外，CHMP药代动力学工作组(PKWP)于2009年开始发布针对与产品的特定生物等效性验证相关的科学问题，这些问题在现有指南中没有明确提到。这是一种反应性的、特别的方式，在一项管制性指导方针6评估出现的一些问题时进行的。这可能会造成延误，因此，EMA认为需要一种更积极和更精简的办法--基于目前对药物代谢动力学的了解，规定产品的要求可能遇到问题的。因此，EMA制定了单独的指导文件，称为产品特定生物等效性指南(PSBGLs)，其中考虑了适用于单个产品的特定因素。
PSBGL的发展历程
PSBGL的发展历程有以下几个步骤，第一是产品选择。为此，CMDh每年两次根据高级标准，例如，已知的复杂药代动力学，预期会大量申请的仿制药，科学建议(包括国家层次)的反复诉求等，选择5批产品。第二步是起草个例准则。这由PKWP从参比制剂相关信息审查开始执行。口服速释制剂与生物等效性验证有关的关键信息，如表1所示。
表1口服速释生物等效性验证需求
规范
详细描述
BCS分类
概述了溶解度或渗透性的类别以及任何有关其必要的背景信息，采用基于生物药剂学分类系统(BCS)的生物等效豁免是否可行。
生物等效性研究的设计
设计特征一般包括研究设计的人群、需要研究的数量、给药(空腹/饱腹或两者兼而有之)条件和待研究的规格等。
被分析物
待测分析物类型及待测介质，分析方法是否需要对映异构体。
生物等效性评价
生物等效性验证所需的主要药代动力学变量及相关验收标准。
生物药剂学分类系统(BCS)根据药物的溶解度和肠渗透性将药物分为四类(I-IV)。在欧洲，BCS I类(高渗透性和高可溶性)和III类(低渗透性和高可溶性)的药物符合BCS生物等效性豁免的要求。另外，仿制药与参比制剂的体外溶出数据的对比可以替代体内生物等效性1。在起草指南时，已知BCS分类的药物，在PSBGLs的相关部分有说明。在生物等效性不能豁免或不适用情况下，验证生物等效性所需的其余部分(生物等效性研究设计、分析和生物等效性评估)，也有详细说明。让指南表述所有非关键的研究设计，例如，研究对象的数量及其特征、抽样时间点和研究持续时间，是不可行的，这些收录在指南附录中。
PSBGL开发的其余步骤(3-8)如图1所示。值得注意的是,如果确定一个特定的问题，例如其关键药代动力学变量AUC (曲线下的面积)和/或Cmax(最大血浆浓度)严苛，要确定是否治疗窗狭窄药物(NTI)，(例如PSBGLs发布的依维莫司、雷帕霉素和他克莫司，AUC90%置信区间90.00 – 111.11%)，可以咨询EMA设立的工作委员会。
图1 PSBGL的工作流程
第一步CMDh选择产品
第二步PKWP收集数据
第三步CHMP通过指导方针草案
第四步反馈给参比制剂持有人，确认未泄露任何商业机密信息
第五步发布在EMA官方网站为期三个月征询公众意见
第六步考虑收到的意见，订正草案
第七步CHMP通过最终指导方针同时提交CMDh相关信息
第八步EMA网站发表最终指导方针概览并在6个月后生效
第九步如有必要，可根据新的科学信息或批准的新产品标准修订指南(如果生物等效性要求发生变化，则在修订过程中再次遵循步骤3-8)
因此，EMA认为有必要在个案基础上，与CHMP治疗工作组仔细审议，确定是否是治疗窗狭窄药物。例如恩他卡朋在大量同一患者体内，Cmax变化范围有69.84-143.19%，被认为是高变异药物产品。
在最终定稿前，每项指南都要经过3个月的公众咨询期(步骤5)。按照欧盟制定科学指南的一般方法，利益相关者，包括参比制剂的营销授权持有人，可以通过公众咨询对拟议指南提出意见7。咨询期间收到每个评论以及它是如何被解决或其他，都会被PKWP发表在最终指南的概述文档中(步骤6)。因此PSBGLs可以被视为监管机构对仿制药产品研发，以一种科学、透明和可预测的方式的支持。
结果
自2013年PSBGLs第一次推出以来，截至2017年6月30日，EMA发布了41份最终指南。这些在图2中有详细说明。
图2：Dates of finaladoption by CHMP for the PSBGL
药物治疗组
迄今为止，PSBGLs中有17个不同的药物治疗组，其中最常见是抗肿瘤药物，其次是免疫抑制剂和用于全身使用的抗病毒药物(图3)。
Figure 3Categorization of all finalized PSBGL by pharmacotherapeutic group based onAnatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system.药物治疗组基于解剖治疗化学(ATC)分类系统的最终PSBGL分类。
（CHMP自2014年11月-2017年6月采用的）最终指导方针的数量
*PSBGL中依维莫司占两个ATC码
剂型
PSBGLs最初的重点是速释口服制剂，因为这种剂型在技术上最容易被直接预期。自2013年推出以来，薄膜包衣片片、包衣片、速释片、和片剂占最终PSBGLs总量的51%，胶囊占18%。随后，还制定了注射用混悬液(6%)、口服溶液和口服混悬液(16%)的指导方针。最终指南的其余部分涉及舌下分散片、口服分散片和缓释片剂型。因此，产品的选择不再局限于药物剂型，未来的指南可能也会涵盖，例如，静脉给药的脂质体剂型。
公众咨询
在41项最终准则中，有24项在公众咨询期间收到了意见。大多数意见(88条)来自营销授权持有人和制药公司，少数意见(8条)来自合约性研究机构(8条)、学者(2条)和其他国家监管机构(14条)。评论涉及要求的所有方面，包括与BCS分类有关的要求、将要进行的研究数量、研究设计(例如交叉、多剂量)、使用的规格、是否应在空腹和/或饱腹条件下进行研究，以及需要评估的主要药代动力学变量。涉众还对指导方针的结构、设计和使用以及为指导方针的发展确定产品优先级的透明度提出了更广泛的意见9。在确定指导方针时，当PKWP认为必要时，所有的意见都被考虑在内。
概述仿制药品的研发
截至2017年5月，41项已公布的指南中，有14项与欧盟上市的仿制药产品有关。这是通过四个不同的途径(集中程序或分散程序或成员国程序和/或互认可程序)核准的(表2)。
品名
C
DCP
N
MR
卡培他滨薄膜包衣片150 mg和500 mg
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恩曲他滨/替诺福韦薄膜包衣片200 mg/245 mg
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×
恩替卡韦薄膜包衣片0.5 mg和1 mg和口服液0.05 mg/ml
×
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×
×
厄洛替尼薄膜包衣片25 mg，100 mg和150 mg
×
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×
伊马替尼硬胶囊50 mg和100 mg，薄膜包衣片100 mg和400 mg
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左旋多巴/卡比多巴/恩他卡泊尼薄膜包衣片200mg / 50mg / 200mg，175 mg/43.75 mg/200 mg, 150 mg/37.5 mg/200 mg, 125 mg/31.25 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 75 mg/18.75 mg/200 mg, 50 mg/12.5 mg/200 mg
×
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美金刚薄膜包衣片5 mg，10 mg，15 mg和20 mg口服溶液5 mg
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美格鲁特硬胶囊100mg
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奥司他韦硬胶囊30mg ,45mg ,75mg和口服悬浮液粉剂6mg/mL 12mg/mL
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×
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瑞格列奈片0.5 mg, 1 mg, 2 mg
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西格列汀薄膜包衣片25 mg, 50 mg, 100 mg
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他达拉非薄膜包衣片2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
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伏立康唑片50mg、200mg
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唑尼沙胺硬胶囊25mg、50 mg和100 mg，口服分散片25 mg、50 mg、100 mg和300 mg
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C：集中程序（Centralized procedure，CP） DCP：分权程序（Decentralized procedure，DCP）
N：成员国程序（Nationalprocedure，NP） MR：互认可程序（Mutualrecognition procedure，MRP）
讨论
特定产品生物等效性指南对仿制药授权的影响
PSBGLs的可用性有助于开发合适的，利于医疗卫生系统获取药物的，仿制药产品。此外，PSBGLs坚持要求，可进行生物等效性研究的适当设计，从而减少因不适当的或“失败”的生物等效性研究的数量和减少受试者接触不必要药物。
EMA预计，对于制药公司来说，这些指南将从一开始就为仿制药研发设计提供便利，以达到欧盟监管机构对所有提交文件的期望，从而在授权过程中提高研究设计评估的可预测性8。如何在实践中很好的评估这一点，具有挑战性，只看在欧盟市场上，通过四个授权程序的仿制药产品数量是达到预期的，然而因为某些产品的特定生物等效性，一些参比制剂仍处于市场独占状态。因此，以仿制药数量评估影响还为时过早。值得注意的是，在市场独占期期满之前，确定最终的PSBGLs，能够及时的研发仿制药品。
同样值得注意的是，准则的目的不仅仅是为仿制药研发可行，更要协调标准和简化仿制药品研发。因此，更有针对性的方法将是确定在研发相关仿制药时是否遵循PSBGL研究设计要求。这需要对提交申请的已进行的研究怎样符合指南中详细的要求进行交叉检查。欧盟对仿制药的四种授权途径使这种影响评估更为复杂。然而，当通过使用这些准则获得更多的经验时，这会成为未来研究的一个潜在领域。
监管机构之间的协调
仿制药在欧盟获得许可的不同途径意味着，对于寻求其发展的制药公司来说，科学一致性对于创造确定性至关重要。通过在个别产品层面制定准则，进一步协调各项标准，积极的解决了相当大比例的不确定性，预计将会减少问题由CMDh转给CHMP。值得注意的是，欧洲通过PSBGLs媒介证明生物等效性的研究设计的协调一致，这一做法，进一步在国际上扩展到，澳大利亚的医疗产品管理局(TGA)。在澳大利亚10，采用参考EMA PSBGLs进行仿制药研发。EMA认为一些被国际上认可的监管机构可以来协调个别产品可接受标准，及协调补充现有的机构已做的工作(例如,人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）)级别，包括EMA,美国食品和药物管理局(FDA)，日本药品和医疗器械管理局(PMDA))。
与FDA指导方针的对比
与EMA类似，FDA的产品特定指南包括关于研究类型的建议，包括研究设计、对食物摄入量的要求、强度和要调查的对象，以及要检测的分析物。与EMA的产品特定指南不同，FDA指南还概述了对体内测试的豁免要求，以及所需的溶出度测试方法和采样时间。此外，FDA和EMA对生物等效性的要求在个别指导方针中有不同之处，例如EMA对fingolimod（芬戈莫德）胶囊的生物等效性的建议，即在空腹条件下进行一次单剂量研究应采用交叉或平行研究设计。相比，FDA建议进行两项单剂量研究(一项空腹，一项饱腹)，两项研究均采用双向交叉设计。此外，FDA要求对母体化合物和活性代谢物进行分析检测，而EMA只要求母体化合物的数据12,13。
截至2016年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)有1500多份，针对仿制药开发的产品指南，而EMA有41份最终定稿11，14。影响数量差异的因素可能包括：
1)FDA有特定剂型单独指南(如盐酸米诺环素胶囊v’s盐酸米诺环素片)，而EMA相似的活性物质不同剂型在同一PSBGL(例如,氢溴酸沃替西汀速释片和乳酸沃替西汀口服滴液11,15);
2)与FDA 2007年启动该项目相比，EMA于2013年底才开始;
3) FDA被动的在特定情况下，并包括根据制药行业在内的要求11.14.16，制定特定的产品指南。
FDA根据参比制剂上市后的不良事件报告、文献报告、新的研究分析、简略新药申请(ANDA)的不等效治疗报告，修订了指南。EMA根据新的科学信息或被批准的新产品规格，于2017年对多个PSBGLs进行了首次修订。对于生物等效性要求发生变化的产品，在最终确定修订的指南之前，会进行公众咨询(例如prasugrel普拉格雷、tadalafil他达拉非)。与此类似，PSBGL中反映的科学信息可能会取代之前在公共领域发布的信息，例如，在EMA网站上发布的欧洲公共评估报告(EPAR)中所述的参比制剂在营销授权时的BCS分类。
结论
生物等效性研究是批准仿制药的基础。PSBGLs就如何证明生物等效性以支持其行为和评估的科学一致性给出了具体建议。从本质上说，指南在指导制药行业生成相关数据，潜在地提高良好的开展生物等效性研究，成功的数量方面，得到了成效。总的来说，PSBGLs可以通过标准化的生物等效性研究设计，及时、具体地指导仿制药的开发，从而使仿制药产品成为可能。
方法
在EMA的电子产品数据库(SIAMED和ARTICLE 57 Databas第五十七条数据库)进行检索，以确定PSBGLs中指定的相应产品是否授权了仿制药产品。在PSBGLs中使用的国际非专有名称(INN)作为数据库中的检索词。筛选搜索结果，确保只考虑PSBGLs中提到的剂型和相应规格。
审查EMA网站上提供的所有最终准则和评论文件概述，修订收到的评论的结论，并协助确定时间表。回顾EMA内部控制程序，以说明过程的发展，并阐明在方针制订时考虑的问题。
致谢
作者感谢PKWP观察者对PSBGL发展的支持和还有Efthymios Manolis,Quirine Fillekes和Milton Bonelli的建设性意见。药动力学工作组：Ridha Belaiba (ANSM, France); Eva-GilBerglund (MPA,
Sweden); SusanCole (MHRA, UK); Alfredo Garcıa-Arieta (AEMPS, Spain); Sotiris Michaleas(Ministry of Health Pharmaceutical Services, Cyprus); Janet Mifsud (MedicinesAuthority, Malta); Jan Neuhauser (AGES, Austria); Henrike Potthast (BfArM,Germany); Carolien Versantvoort (MEB, The Netherlands).
利益纠纷
作者们是欧洲药品管理局雇员或国家主管机关工作人员。作者们宣称，他们没有参与任何可能会影响他们研究的金融或其他方面。
资助
这项计划没有从任何公共、商业或非盈利部门的资助机构获得具体的赠款。
作者
J.O.S., K.B., M.B., T.S., and J.W.写了正文；J.O.S and K.B.设计研究；J.O.S.执行研究；J.O.S., K.B.,
M.B., T.S., and J.W.分析数据。
免责声明
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The Authors. Clinical Pharmacology & Therapeuticspublished by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for ClinicalPharmacology and Therapeutics.
作者们发表在Wiley Periodicals出版的由美国临床药理学与治疗学学会组织的《临床药理学与治疗学》上。
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参考文献：
参考文献
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——研如玉——