为了清楚阐明VENTANA免疫组织化学（IHC）检测ALK重排的临床意义，进行了这项研究，以分析VENTANA IHC和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）用于筛查非小细胞肺癌（NSCLC）ALK重排的作用。对于VENTANA IHC和RT-PCR检测结果不一致的17个病例进行了NGS验证。研究了VENTANA IHC检测到ALK过表达的中国NSCLC患者对克唑替尼的反应，并将其临床意义与RT-PCR方法进行了比较。

患者特征

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从2013年7月至2016年5月，共1720名患者参加了本研究。在这些患者中，187名（10.87％）被鉴定为ALK阳性，66名接受口服克唑替尼治疗。

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携带ALK重排的患者具有以下特征：年龄较小（中位年龄51岁vs.69岁，p<0.001）;从不吸烟者（p<0.001），疾病为IIIb-IV期（p<0.001）;EGFR野生型（p<0.001）。对于性别、组织学和样本类型没有统计学差异。

VENTANA IHC和RT-PCR分析

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在使用VENTANA IHC和/或RT-PCR检测的1720个样本中，使用VENTANA IHC方法分析了1674个病例，RT-PCR分析了322个病例，接受VENTANA IHC和RT-PCR两种方法检测的有276个病例。VENTANA IHC方法显示10.27％（172/1674）的患者为ALK阳性，RT-PCR方法显示12.73％的（41/322）患者ALK阳性，26名患者经VENTANA IHC和RT-PCR检测均为阳性。

在接受克唑替尼治疗的66名ALK阳性晚期NSCLC患者中评估了肿瘤反应。其中，1名完全反应（CR），38名部分反应（PR），14名疾病稳定（SD）。因此，客观反应率（ORR）为59.09％（95％置信区间[CI]46.1-72.4），疾病控制率（DCR）为80.30％（95％CI 71.7-90.2）。基于VENTANA IHC的亚组分析显示，29人实现了客观反应（OR），9人SD。因此，ORR为65.90％（95％CI 45.3-76.2），DCR为86.36％（95％CI 74.3-93.9）。RT-PCR亚组分析显示，19名患者实现了OR，7名SD。因此，ORR为55.88％（95％CI 31.2-70.6），DCR为76.47％（95％CI 63.4-85.2）。

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所有66名患者均进行了生存分析，中位随访时限为34个月（95％CI为24.74-45.58）。截止到最后随访日期（2016年12月31日），66名患者中17名（25.76％）仍在接受ALK-TKI治疗，26名（39.39％）仍然存活。

中位无进展生存期PFS为9.0个月（95％CI 8.04-9.96），而中位总生存期（OS）尚未达到。亚组分析显示，VENTANA IHC的中位PFS为8.5个月（95％CI 7.18-10.00），而RT-PCR为9.2个月（95％CI 7.88-10.51;p=0.630）。

VENTANA IHC和RT-PCR不一致病例的NGS验证

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187名ALK阳性患者中有17名VENTANA IHC和RT-PCR结果不一致，其中15名为VENTANA IHC阳性、RT-PCR阴性，2名为VENTANA IHC阴性、RT-PCR阳性。在用NGS评估的6个病例中，4名EML4-ALK融合：E6;A20，E13;A20，E14;A20和E18;A20。

在EML4-ALK融合的4名患者中，1名为PTPN11 p.G503V和NF1 p.Q2492*，1名为KRAS p.G12C和MSH2 p.Q629R，1名为TP53 p.Y205C，1名为TP53 p.I162F和EGFR p.L858R。2名非EML4-ALK融合;1名KCL1-ALK融合（BRCA1 p.E733Q），另一名FBXO36-ALK融合（NF1 p.A2437S）。

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据报道，白人NSCLC患者中ALK重排的发生率为2％至7％，在亚洲人群中可达5-10％。ALK重排患者对克唑替尼治疗高度敏感。作为一线治疗，克唑替尼的ORR为74％，中位PFS为10.9个月。因此，用可靠的检测方法鉴定出适合靶向治疗的患者非常重要。之前的研究表明，VENTANA IHC是一种灵敏度和特异性均较高的ALK基因检测方法，是ALK FISH检测的可行替代方法。

VENTANA IHC是一种可靠、快速的筛查工具，用于常规病理实验室鉴定ALK靶向治疗的合适候选者。VENTANA IHC对ALK抑制剂治疗的反应具有中等敏感性和稍高的相关性，并且一些VENTANA IHC阳性、RT-PCR阴性病例可能受益于克唑替尼。

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