原标题：糖尿病最新研究进展
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本期谷君为大家带来的是糖尿病的病理学与治疗相关领域的最新研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Sci Signal：心脏激素能够缓解肥胖以及糖尿病耐受性
DOI: 10.1126/scisignal.aam6870
最近，来自斯坦福大学Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）以及上海复旦大学的研究者们最近发现脂肪组织中的促尿钠排泄肽（NP）信号的增强会保护机体抵抗肥胖以及胰岛素耐受性。这一发现表明通过增强脂肪组织中NP的水平能够有助于治疗上述代谢性疾病。相关结果发表在《Science Signaling》杂志上。
"很多年来，我们已经发现NP具有控制血压以及促进能量储存型'坏'脂肪向能量燃烧型'好'脂肪的转化"，该文章的通讯作者Sheila Collins说道："我们发现的则是NP在调节代谢稳态以及抵抗高脂饮食带来的负面效应的作用"。
NP是一种由心脏分泌的激素，它最早被发现能够通过调节水-盐平衡来控制血压。这些肽能够通过细胞表面的NP受体A实现其功能，此外，NP受体C负责清除这些多肽类激素。
"我们希望研究清楚的是NP在脂肪组织中以及肌肉组织中含量的差异。对这一差异的理解能够帮助我们设计提高代谢健康水平的策略，包括针对肥胖症以及胰岛素耐受性的治疗"，Collins说道。
为了研究这一问题，作者首先设计了脂肪组织或肌肉组织特异性NPRC敲除的小鼠。结果显示，肌肉组织中NPRC的敲除并不会影响小鼠摄入高脂饮食后产生的保护效应，而该受体在脂肪组织的缺失则会极大地提高小鼠对胰岛素的耐受性、防止肥胖以及提高糖类的摄取以及向棕色脂肪的转化。此外，脂肪组织中NPRC的敲除导致小鼠出现更高的能量消耗，炎症反应程度也明显减轻。
这些发现与临床上发现的偏瘦的人群体内NP含量较高的现象十分吻合。此外，NP的缺陷会导致脂肪组织的增生。由于美国境内目前有三分之一的人群存在肥胖的症状，因此整体换糖尿病的风险很高，这一发现对于临床实践中糖尿病以及肥胖症的预防与治疗具有潜在的意义。
2. 体外培养胰岛组织可有效缓解I型糖尿病
胰岛是胰腺中负责产生胰岛素的小部分细胞群体。I型糖尿病患者则由于免疫系统摧毁了胰岛，导致患者需要依靠日常注入胰岛素维持体内血糖的稳定。血糖浓度过高会导致高血糖症以及糖尿病型酮病。如果得不到及时的处理，将会导致死亡的发生。在胰岛功能恢复之前，患者不得不终生主动地控制血糖水平。
为了解决这一问题，来自匹斯堡大学工程学院的研究者们希望利用人源多能性干细胞（hPSC）在实验室环境下培育出胰岛组织。这一研究的目的之一是体外完成胰岛的血管生成，进而移植入患者体内实现胰岛的功能。
胰岛的功能维持需要大量的氧气，一旦离体，它们需要立即与宿主的血管相连，否则将会快速地死亡，并且失去调控血糖的能力。因此，研究者们还试图找到体外加速血管生成的方法，从而提高胰岛移植的成功率。
除了开发出具备血管系统的胰岛组织以外，该技术依赖于水溶胶系统建立3D的细胞培养模型，用于模拟体内胰岛组织的天然结构。
虽然这一研究的主要目的是治疗糖尿病，但体外培育功能性的胰岛组织也能够用于检测一些治疗一线疾病的药物的有效性与毒性。此外，体外血管生成这一技术本身也具有极大的应用前景。
"血管生成的目的不仅仅是用于胰岛的移植，它适用于任何组织的移植手术"，Banerjee博士说道："即使利用供体天然的胰岛组织进行移植手术，也仅仅会有一小部分胰岛会在手术之后成活。我们希望这一新型的技术能够对现有的手术技术进行升级"。
3. Sci Trans Med：常规肥胖与糖尿病药物具有降低脑压的作用
Doi. scitranslmed.aan0972
最近，来自伯明翰大学的研究者们发现了一种常用于治疗肥胖或II型糖尿病的药物还可以用于降低患者的脑压。相关结果发表在最近一期的《Science Translational Medicine》杂志上。
脑压的上升常见于一些紧急的情况，例如创伤性脑部受损、脑积水以及中风等。此外，先天性的颅内高压（IIH）也会引发脑压的上升。IIH会导致日常头痛，而且会导致眼部神经压力的严重上身。如果得不到及时的治疗，将会导致25%的患者永久性的失明。
经过长达三年的研究，来自伯明翰大学的研究者们检测了GLP-1拮抗性药物，即用于治疗糖尿病与肥胖症的常用药物，能否降低动物脑部的高压症状。
该文章的通讯作者，来自伯明翰大学的Alexandra Sinclair博士认为目前缺乏治疗脑压过高的方法。"我们的研究表明GLP-1节抗性药物extendin-4能够显著地降低大脑的压力，起效时间仅有10分钟。这一效应大大超过以往测试的其它药物。此外，该药物的起效时间能够持续24小时"。
这一发现能够快速转化为临床上治疗颅内高压的新型疗法，这是由于GLP-1拮抗剂作为药物其安全性已经得到了广泛的验证。此外，该类药物还可以用于治疗其它导致脑压过高的疾病，例如中风、脑积水以及创伤性脑压。
目前，伯明翰大学征试图开展一项利用GLP-1拮抗剂治疗脑压升高的临床试验，希望能够得到理想的结果。
4. Pediatrics：平均少睡一个小时或会增加儿童患2型糖尿病的风险
DOI: 10.1542/peds.2017-0338
近日，一项刊登在国际杂志Pediatrics上的研究报告中，来自伦敦大学的研究人员通过研究发现，平均每晚少睡一个小时的儿童往往患2型糖尿病的风险较高，和2型糖尿病发病风险相关的因子包括较高的血糖水平和胰岛素耐受性等。
英国国家医疗服务体系（NHS）推荐的睡眠时间为10岁儿童睡眠时间为10个小时，而每天少睡一个小时的儿童往往患病风险较高；研究者Christopher G Owen教授表示，本文研究结果表明，增加睡眠年时间或许能提供一种简单的方法来降低个体早年间体脂的水平以及2型糖尿病的患病风险。增加个体儿童期的睡眠时间带来的潜在健康效益或许对于个体成年期的健康具有深远的意义。
这篇题为"Sleep Duration and the Risk of Type 2 Diabetes"的研究证实了研究人员此前的研究结论，此前研究人员通过研究阐明了较短睡眠时间和体脂水平较高之间的关联。这项研究中，研究人员对来自多个种族、年龄在9-10岁的4525名儿童进行研究，分析了参与者的身体指数、血液样本，并对调查问卷的数据进行了整理分析。结果表明，睡眠时间较长的儿童体重及体脂水平较低，而且睡眠时间和胰岛素水平、胰岛素耐受性及机体血糖水平之间呈现负相关关联。
本文研究中，研究人员并未发现睡眠时间和个体心血管疾病风险因子之间的关联，比如血脂和血压等；研究者总结道，工作日平均增加半个小时的睡眠时间（即10.5个小时）和体重指数降低0.1kg/m2及胰岛素耐受性降低0.5%直接相关，降低相应风险因子的水平或许能够有效降低个体在后期生活中患2型糖尿病的风险。
5. PNAS：突破性成果！科学家成功实现在皮肤下移植胰岛细胞来治疗1型糖尿病！
doi/10.1073/pnas.1619216114
近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自多伦多大学生物材料和生物医学工程学院的研究人员通过研究发现，我们机体皮下的空间或许是治疗1型糖尿病的最佳位置；研究者指出，将健康的胰腺细胞移植到皮下就能够产生帮助调节机体血糖的胰岛素，而且皮肤通常具有易于获取等诸多优势，相比其它移植位点而言，其危险性也相对较小。
在1型糖尿病患者体内，位于胰岛中制造胰岛素的β细胞通常会被损伤，而移植健康的胰岛素β细胞则能够恢复机体产胰岛素的功能，但通常很难将β细胞放在合适的位置上。研究者Alexander Vlahos说道，胰岛往往广泛分布于胰腺胰腺之间，而胰腺细胞能够分泌消化酶类，这就使得研究人员运输胰岛到胰腺中变得非常棘手，我们很有可能会把胰岛运送到分泌多种酶类的胰腺区域中。
诸如腹腔和肝脏等其它位点或许也并不是非常理想，这些器官往往具有"敌意"，其会损伤新生的细胞导致细胞功能丧失。皮肤中易于获取的位点往往会使得胰岛移植变得可行，尤其是当患者对供体细胞反应呈现消极状态时，皮肤下具有较大的空间往往使其可以支持多个胰岛组织，而且操作起来也比较方便。研究人员之所以在皮肤下移植胰岛细胞，因为当前方法将胰岛细胞移植到肝脏中常常需要很多供体细胞。
Vlahos表示，当进行肝脏注射后，我们需要超量加入胰岛细胞，因为在48小时内我们会失去60%的移植细胞，而且胰岛的数量需要2-3个供体来提供；这项研究中，当研究人员将健康的胰腺胰岛置于皮肤下时他们发现，患者在21天内机体正常的血糖水平得到了恢复，同时还能够产生新生血管，当移除所移植的胰岛组织后，患者机体的血糖水平回复至了糖尿病状态时的水平。
然而，本文仅仅是开始阶段，胰岛在胰腺中约占1%的比例，但其却需要来自器官15%至20%的血流量，目前研究人员需要确保所移植的胰岛有足够的血液供应来不断生长；下一步研究人员将会通过更为深入的研究设计新型的血管网络，将更少量的胰岛移植到已经形成血管网络的组织中；完全血管化的环境将能够促进更多胰岛细胞生长和发挥功能，从而降低每位患者所需要的供体的数量。
6. Science子刊：重磅级免疫疗法有望减缓1型糖尿病发展
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf7779
近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自伦敦国王学院和卡迪夫大学的研究人员进行了一项临床试验发现，对机体免疫系统"再教育"或能有效减缓1型糖尿病的进展。当给1型糖尿病患者注射肽类时研究者观察到了患者机体免疫系统行为的明显改变，这种肽类是一种来自胰腺β细胞的蛋白片段。
研究者Mark Peakman教授表示，当个体被诊断为1型糖尿病时，其机体中的β细胞水平往往在15%-20%之间，我们想通过研究观察是否能够通过再教育免疫系统阻断其攻击β细胞来保护β细胞的功能。目前的研究结果为我们后期进行更为深入的研究指明了方向，临床试验中研究者所使用的肽类不仅对于患者具有一定的安全性，而且还对患者的免疫系统具有一定益处。
目前针对1型糖尿病并没有有效的疗法，而且这种疾病影响着机体中很多器官，包括心脏、血管、神经、眼睛和肾脏等，接受疗法的患者往往需要少量的胰岛素来控制机体血糖水平，这或许也就说明患者的胰腺能够较好地发挥作用；Elizabeth Robertson博士表示，英国糖尿病协会 (Diabetes UK)旨在增加我们对1型糖尿病患者机体免疫攻击机制的理解，并且寻找方法来阻断这种免疫攻击，本文研究对于研究人员后期开发新型免疫疗法来抑制1型糖尿病发生及发展非常重要。
新型的免疫疗法研究或有望保护患者机体中的产胰岛素细胞，当然，这也就意味着1型糖尿病患者未来或许并不需要注射过多胰岛素来维持机体血糖水平；后期研究人员还将进行更深入的研究来解读新型免疫疗法如何帮助有效改善1型糖尿病患者的症状。
7. Science：利用MK-8722靶向全部12种哺乳动物AMPK可缓解糖尿病，但也会诱导心脏肥大
doi:10.1126/science.aah5582
腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一种主要的调节物。当能量水平下降时，AMPK被激活。接着这会激活产生ATP的通路，从而促进葡萄糖摄取和抑制与葡萄糖合成相关的消耗ATP的通路。AMPK激活是通过它的α亚基上的T172位点发生磷酸化介导的。这种发生磷酸化的AMPK被称作pAMPK。在原则上，这些影响对代谢疾病（包括糖尿病）是有益处的，这是因为AMPK激活通过pAMPK介导的下游靶蛋白磷酸化，广泛地影响着糖分子和脂质代谢。
不过，药物激活AMPK是充满挑战的，这是因为在哺乳动物中，这种激酶存在着12个截然不同的复合物。
大多数报道的AMPK激活剂是通过提高细胞中的AMP和ADP水平来间接发挥作用的。此外，现有的AMPK直接激活剂可分为两大类：（1）腺苷的核苷类似物，如广泛使用的AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribofuranoside）；（2）非核苷激活剂，如得到广泛研究的A-769662。尽管存在着广泛的兴趣，但是迄今为止很少有直接的系统性泛AMPK激活剂（pan-AMPK activator）。
此外，尽管人们研究了AMPK三十年，但是AMPK的生物学作用和它作为药物靶标的潜力仍未得到充分的理解。
在一项新的研究中，来自美国默克研究实验室的研究人员开发出一种强效的变构激活剂，即MK-8722，它可直接激活全部的12种哺乳动物AMPK复合物。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为"Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy"。
这些研究人员发现，在啮齿类动物和恒河猴中，MK-8722介导的骨骼肌中的AMPK激活会诱导稳健的持久的不依赖于胰岛素的葡萄糖摄取和糖原合成，从而导致糖血症改变，而且没有出现低血糖症的证据。
这些研究人员也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722长期地（高达6～8个月的时间）系统性地激活AMPK所产生的潜在心脏安全问题。他们在1个月内接受MK-8722给药（剂量为10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中观察到心脏重量增加。这种心脏大小的增加与心脏糖原和骨骼肌糖原的增加相关联。在此后为期2个月的不进行给药的恢复期后，这些大鼠的心脏重量和肌肉糖原都恢复到接近于对照组水平，这就表明这些影响是MK-8722介导的，而且也是可逆的。
此外，相比于接受MK-8722给药1个月的大鼠，接受MK-8722给药6个月的大鼠的心脏体重增加得更多。
类似地，他们在1个月内接受MK-8722给药的恒河猴中，也观察到与心脏糖原和骨骼肌糖原增加相关联的心脏肥大（cardiac hypertrophy）。
总之，在这些动物模型中，MK-8722能够缓解糖尿病，但是它也会导致心脏肥大。不过，MK-8722 可能作为一种有用的工具来研究AMPK功能
8. DEHC：特定氧化压力生物标志物或能指示糖尿病患病风险
前，一项刊登在国际杂志Diversity and Equality in Health and Care上的综述性研究报告中，来自乔治亚州立大学公共卫生学院的研究人员通过对多项和人类相关的研究进行分析发现，机体中一般和氧化性损伤相关的化合物如果处于高水平的话或许对于某些人而言是一个好兆头。
名为F2异前列腺素的化合物往往被认为是人类组织和体液中有害氧化性压力的指示标志物，这些分子是高活性自由基的印记，而这些高活性自由基往往主要形成于机体的能量代谢过程。
研究者表示，有假设认为，F2异前列腺素分子水平的升高或能帮助预测2型糖尿病风险的增加，但当研究人员在多个种族人群研究中检测到个体的糖尿病风险时这种假设往往并不成立；研究者发现，F2异前列腺素的水平升高往往和糖尿病风险降低直接相关，随后研究者通过将F2异前列腺素的水平同机体能量代谢的强度进行联系解释了上述结果，相关研究或能帮助有效抵御肥胖和2型糖尿病的发生，同时该研究还发现了不同种族人群之间F2异前列腺素水平的差异。
当非洲裔美国人患肥胖和2型糖尿病风险增加时，其通常机体中F2异前列腺素的水平较低，同时研究者在对亚特兰大的西非移民、非洲裔美国人以及非西班牙白人进行研究时清楚地阐明非洲血统的人机体中F2异前列腺素的水平较低。同时在研究中研究人员还分析指出了F2异前列腺素水平上升和体育锻炼之间的关联，这或有望帮助开发抵御肥胖和2型糖尿病的新方法。
研究者发现，非洲裔美国人往往会表现出机体中F2异前列腺素水平全身性的下降，利用这些非侵入性的生物标志物或能帮助开发新型的药物或干预措施来靶向降低非洲裔美国人群的代谢风险。研究人员对132篇研究报告进行分析汇总，这些文章重点研究了在美国不同种族人群在易患肥胖和2型糖尿病上的差异，同时还对F2异前列腺素和人类的健康进行了研究，这些研究报告涉及社会经济和环境因素，这些环境因素能够帮助确定人类机体中F2异前列腺素水平水平的种族差异。
后期研究中研究人员希望通过更为深入的研究来开发能够有效干预2型糖尿病和肥胖症发生的新方法。
9. 基因治疗，糖尿病的新希望
来自芝加哥大学的研究人员利用CRISPR技术得到了能够分泌GLP-1（glucagon-like peptide-1）的工程表皮干细胞，这为糖尿病的基因治疗的发展打开了一扇窗口。
这项研究充满亮点：
1.利用基因编辑技术CRISPR成功获得分泌GLP-1的表皮干细胞
2.编辑后的表皮干细胞成功移植到不具有免疫排斥性
3.分泌GLP-1的表皮干细胞能帮助受试小鼠维持血糖平衡
体细胞基因治疗是治疗不治之症和疑难杂症的最富有前景的方法。人类皮肤是基因改造的最富希望的渠道，因为它是人类身上最大也最容易获得的器官。目前，表皮移植和经过基因改造的皮肤移植在临床应用上已经非常成熟了，而用于移植的且表皮干细胞比较容易获得，同时在体外培养也十分方便。所以，芝加哥大学的研究人员利用CRISPR技术对老鼠以及人类的表皮干细胞进行基因改造，让细胞可控地分泌GLP-1，然后将此种细胞进行体外培养，移植到具有免疫能力的小鼠身上，小鼠在接受移植后，胰岛素的分泌量增加，同时体重也减轻了。此方法安全、持久，为基因治疗的临床化提供坚实的临床证据。这项研究发表在Cell Stem Cell.上。
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