在癌症如黑色素瘤中靶向有希望的结果吸引了研究人员接近并针对其他免疫检查点,包括PD-1 / PD-L1。PD-1是免疫抑制性受体,其通过与其配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)的相互作用调节免疫应答的不同阶段的T细胞活性。
PD-1 / PD-L1在T细胞,活化B细胞,单核细胞,Tregs和NK细胞上表达。PD-1 / PD-L1相互作用抑制T淋巴细胞增殖和功能(细胞毒性,细胞因子释放),抑制肿瘤细胞的凋亡,诱导肿瘤特异性T细胞的凋亡并促进效应细胞转化为Treg细胞。
与调节TCR接合后幼稚和记忆T细胞早期活化的免疫应答的CTLA-4不同,PD-1主要抑制外周组织中响应感染或肿瘤进展的效应T细胞活性。
有关HCC临床前评估的数据有限。评估了基于IL-12的基因治疗对小鼠中自发发生的HCC的抗肿瘤作用。将以肝脏特异性和多西环素诱导方式表达IL-12的质粒载体转移到具有HCC的小鼠的肝脏中。强力霉素给药增加血清IL-12和IFN-γ并诱导肿瘤淋巴细胞浸润,导致肿瘤稳定或在不到一半的所有治疗小鼠中消退。
发现无应答小鼠的肿瘤抗性与Tregs的增加和免疫抑制分子(例如PD-1和PD-L1)的更高表达相关。Willimsky等人64通过肝细胞特异性腺病毒诱导的致癌SV40大T抗原的激活,建立了病毒诱导的HCC的转基因鼠模型。他们表现出进行性局部免疫抑制,早期HCC中的T细胞浸润明显高于晚期HCC。
PD-1 / PD-L1有助于局部肿瘤抗原特异性耐受,并在所有CD8 + T细胞和HCC中表达。
T细胞对PD-1的表达具有预后相关性。持续表达高度暗示由效应功能降低导致的疲惫表型。描述的循环和肿瘤内PD-1 / PD-L1表达并分析它们与HBV感染的患者的疾病进展的关联。他们发现循环PD-1 + / CD8 + T细胞的频率随疾病进展而增加。此外,发现PD-1表达在肿瘤浸润效应CD8 + T细胞中显着增加。PD-1的高表达与显着较差的预后相关。研究了人类HCC中PD-L1的表达,以确定其在治愈性手术后的预后意义。