30年前，JAK-STAT通路被人们发现，之后在转化与应用方面被持续关注。在细胞因子刺激下，这条通路调控着体内多种生物学活动、介导了几乎所有的免疫反应，不仅是免疫防御，还包括促进肿瘤细胞存活、免疫逃逸以及持续性炎症（特应性皮炎）的过程。

JAK-STAT简介

非受体酪氨酸激酶（JAK），包括JAK1/2/3和Tyk2。

信号转导及激活转录因子（STAT），包括STAT1/2/3/4/5a/5b/6。

细胞因子是JAK-STAT的主要激活信号，通过与膜上受体结合，使JAKs激活并介导STAT磷酸化入核，以调控靶基因的转录。

细胞因子信号 → 激活JAK → STAT磷酸化后入核 → 调控转录

Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 26;6(1):402.

JAK-STAT与肿瘤免疫

在不同的刺激信号下，JAK-STAT通路能够介导产生不同的效应，根据TME中的多种信号，发挥出抗肿瘤和促肿瘤双重作用。

1. 抗肿瘤功能

在多种细胞中，STAT-JAK都会响应抗瘤信号。

在NK细胞中

IFN-α/β信号：

通过STAT1、STAT2介导NK细胞免疫应答。

IL-2、IL-15信号：

通过STAT5信号维持NK细胞稳态、增殖、功能。

IL-12信号：

通过STAT1、STAT3、STAT4使NK细胞产生INF-γ、穿孔素、颗粒酶介导细胞毒性。

在T细胞中

IFNα/β信号：

通过STAT4促进抗原相关CD8T细胞扩增和细胞毒性作用。

IL-12和IFN-γ信号：

通过STAT1、STAT4诱导T-BET产生，能够促进T细胞进一步分泌IFN-γ。并且还能促进T细胞向Th1细胞分化，阻止向Th2、Th17、Treg等免疫抑制性亚群分化。

细胞死亡后通过触发JAK-STAT信号以刺激IRG的TLR感测，能够与TCR协同增强T细胞分泌细胞因子。

在肿瘤细胞中

IFN-γ作用于与肿瘤细胞，通过STAT1激活caspase-1/3/8和FAS，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

2. 促肿瘤功能

响应促瘤信号的主要为STAT3和STAT5。

STAT3

是响应促瘤信号的主要转录因子。

生长因子、多种细胞因子、集落刺激因子

IL-6是STAT3最主要的激活信号：

通过介导IL-6-gp130与IL-6-IL-60这两个复合体形成，进而驱动肿瘤细胞以JAK-STAT依赖性的跨内皮迁移。

IL-10能够通过STAT3抑制APC细胞阻断T细胞功能，促进Treg细胞分化。

IL-6、IL-10导致STAT3表达升高，而升高的STAT3能够通过正反馈环路进一步促进IL-6、IL-10分泌，最终导致利于肿瘤生长环境的形成。

此外，在STAT3信号激活后还能够抑制STAT1、IRF7、IRF9基因的表达，从而抑制Ⅰ型IFN信号，最终也促进免疫抑制性TME形成。

STAT5

在乳腺癌和前列腺癌中，STAT5与Foxp3结合，能够维持其过表达的同时促进Treg细胞发育。

IL-8通过激活过表达的STAT5与乳腺癌细胞存活、化疗耐药以及转移有关。

与STAT3一样，过度激活的STAT5也能够抑制IFNα信号对STAT1的激活，影响下游反应。

3. 负性调节信号

在JAK-STAT通路中，为了维持正确的信号传递，各层面存在多种稳态调控机制，包括负调控信号。

负调控因子同样具有促瘤与抗瘤双重作用。

SOCS1

是维持T细胞稳态的细胞因子信号转导抑制物。它能够结合并促进JAK与STAT分解，在STAT激活时SOCS的快速诱导是决定JAK-STAT信号强度的关键。

其表达缺失与肿瘤细胞PD-L1高表达有关。

PIAS

是细胞因子激活的STAT蛋白抑制物，能够物理阻断核内激活的STAT与DNA结合，从而阻止信号诱导。

PIAS1能够抑制Ⅰ/Ⅱ型IFN→STAT1信号传递，在多种恶心肿瘤中表达升高。

PIAS3被沉默时，会导致STAT3过度激活。

PTP

蛋白质酪氨酸磷酸酶，包括SHP1/2、DUSP2、CD45。能够去磷酸化JAK, STAT上的酪氨酸残基，以促进它们快速地重新激活。

SHP1通过抑制STAT3和NFκB信号在肝癌中发挥抗瘤作用。

SHP2抑制剂与PD-1抑制剂联用能够发挥短暂的抗瘤反应。

小结

JAK-STAT通路看似是一个简单的线性过程，但在信号传递过程中通路上的所有成员都会参与调控。通路中复杂调控机制的存在，使STAT及辅助分子表达、结构、功能方面的微小改动就可以对免疫信号和肿瘤进展产生深远的影响。

参考资料

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