纹状体（striatum）调节着人类社会行为的不同特征，也是在许多神经系统疾病中受到影响的区域。在一项新的研究中，来自意大利、英国和美国的研究人员构建出人类早期胎儿发育过程中该区域的综合单细胞图谱，同时考虑了蛋白编码转录物和长基因间非编码RNA（long intergenic noncoding RNA, lincRNA）。相关研究结果发表在2021年5月7日的Science期刊上，论文标题为“The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum”。

对人类纹状体发育的分子机制的理解受到了限制，这是因为相关的胎儿组织很少，而且在大多数基因鉴定研究中只使用了有限的一组蛋白编码基因。这些作者构建出外侧节隆起（lateral ganglionic eminence, LGE）--纹状体的前体结构--的细胞特异性分子图谱。

这些作者的第一个目标是利用批量RNA测序（bulk RNA sequencing）确定这个区域的新鉴定的lincRNA目录。这个目录应该有助于澄清人类发育的具体特征，因为lincRNA表现出加速进化，具有高度的细胞特异性，并且是大脑发育所需要的。

这些作者的第二个目标是了解中棘神经元（medium spiny neuron, MSN）--纹状体的主要细胞类型---是如何分化和多样化的，以及哪些基因是命运决定的主要调节因子。MSN分化为D1和D2类型，因其表达人类多巴胺受体的两个变体之一（D1和D2）而得名。他们使用单细胞RNA测序来推断MSN的发育状况，并确定和验证它们的命运标志物。

纹状体发育的分子蓝图，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf5759。

批量RNA测序使得这些作者能够对人类发育中的端脑不同区域的1116个新的lincRNA进行注释，他们发现这些lincRNA在物种间的保守性低于以前在成年大脑中发现的那些lincRNA。批量RNA测序使得他们能够确定纹状体相对于周围区域的独特特征，并且他们鉴定出亨廷顿蛋白（huntingtin, HTT）是这个大脑区域的一个特定的上游调节因子。

随后，这些作者根据编码RNA和新发现的lincRNA，对LGE的96789个单细胞进行分析。这使他们能够发现15种不同细胞状态的转录谱，其中包括在整个进化过程中获得的lincRNA。他们发现，一种共同的祖细胞产生了D1-MSN和D2-MSN，而且这种祖细胞与中间神经元的祖细胞不同。他们还发现了D1-MSN和D2-MSN的有丝分裂后的前体细胞状态，它们属于一系列关键的命运决定因素。最后，他们确定一组定义了D1-MSN和D2-MSN的基因调控网络，并发现在电脑模拟中敲除控制这些基因调控网络的转录因子可导致两种MSN谱系的阻滞，阻断特定的MSN类型，或不同MSN命运之间转换。

综上所述，这些作者的发现揭示了调控人类纹状体发育的分化层次。他们预计，这项研究中确定的一组转录因子和lincRNA将被用来在体外重建MSN分化，然后这些细胞可用于亨廷顿舞蹈病（HD）的细胞替代疗法。此外，他们预计这种图谱将指导与HD有关的发育成分的调查。最后，他们预见，他们的lincRNA目录将有助于理解人类纹状体中存在而在其他物种中不存在的额外的微调机制。