提到“丝状病毒”这个名称,大多数非传染病或病毒专业的人员可能并不熟悉,但一提到“埃博拉病毒”,这个丝状病毒科下的“头号明星”,几乎是无人不晓。
致命的丝状病毒 | 图源网络
和艾滋病毒、流感病毒一样,埃博拉病毒的历史也并不遥远。埃博拉病毒最早发现于1976年,在刚果埃博拉河一带。虽然一经发现,埃博拉便立即引起了专家的高度重视,但它的传染性很强,而且死亡率奇高,在50%-90%左右。
一旦感染上埃博拉,病毒便会引起患者的心肌梗塞以及多个器官衰竭,从而致死。正因为极高的病死率,埃博拉也被美国疾病控制中心列为最高级别的“生物恐怖袭击武器”。
扫描电镜下的埃博拉病毒 | 图源网络
半个世纪以来,虽然集中爆发在偏远的非洲地区,但埃博拉从未停下过试探的脚步。2020年6月1日,在刚果爆发的新一轮埃博拉疫情,已经是它第十一次卷土重来。
非洲的起源
不同于艾滋病争议了多年“零号病人”,埃博拉首次爆发时的首位感染者毫无争议。
那是在1976年8月,一位发着高烧的病人来到扎伊尔(现刚果民主共和国)小城杨布库的医院。他叫Mabalo,在发病前去过一次扎伊尔北部地区。
医生全力以赴,但还是没能挽回他的生命。只不过,他的死亡并未引起太大的重视,人们还不知道这种病毒具有极强的传染性。
Mabalo去世之后,亲友们为他举办了葬礼。按照当地的风俗,要为死者清洗遗体。随后,人们又用洗过遗体的水来洗手,意味着一家人“团结”。这个风俗给马波罗洛克拉的亲友们带来了致命的打击,没多久,包括Mabalo母亲在内的亲友们相继被感染,共有十九人因此去世。
Mabalo曾就诊过的医院也出现了相同的患者,但医院同样束手无策。
疾病预防控制中心的一名工人于1976年在扎伊尔焚烧了埃博拉病毒患者的医疗废物
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非洲当地的医院数量极为有限,医疗水平落后,医生也没几个,去那里的病人一般都只会被医生诊断为以下几种疾病:疟疾、疟疾或者疟疾。一旦诊断完成,病人就会排成长队,等待注射抗疟疾药。
每个护士面前都会放着几支注射器,三支用于注射抗疟疾药,剩下的用于注射诸如维生素之类的其他液体。
每个护士一天下来要用这几支注射器给上百个病人注射药品,针头用钝了才会更换。这其实是种相当危险、应该被严格禁止的行为。有相当数量的人因共用未经充分消毒的针头而感染包括艾滋病在内的各种疾病。
但对于一些穷苦之地的人来说,有针打能治病总比什么都没有来得好。
但谁都没想到,杨布库医院里的这种危险行为居然这么快就让当地人付出了惨重的代价。以这家医院为据点,可怕的传染病在短短时间内就血洗了周边50多个村庄。
大部分病人的症状和Mabalo一样:有的病人发着高烧,有的身体僵硬,有的头痛欲裂,在地下打着滚。发病之后,病情会在几天内迅速恶化,稍晚期一些的病人开始浑身出血,鼻子、牙床、眼结膜处会往外渗血,有些人表面看起来没有明显的出血,但内脏已经开始"溶解",严重的出血会引起低血压和休克,等待他们的将是死亡。
两名护士站在1976年暴发扎伊尔埃博拉病毒的护士玛英嘉附近。
几天后,玛英嘉去世。这是有记载因感染埃博拉去世的第一个医护人员。
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一波未平一波又起。
扎伊尔北部国家苏丹在两个月后也爆发了同样的疫情。首先出现病例的是距离杨布库400英里远的N’zara,当地一个棉花厂的工人们接二连三地病倒,很短的时间内就有35名工人死亡,他们的发病症状和杨布库的病人极为相似。
苏丹南部暴发疫情的棉花工厂
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这两个地方神秘疫病的爆发立刻引起了世界卫生组织和美国疾控中心的重视,一批医生和科学家不顾疾病的威胁和旅途的危险,带着简陋的器械前往疫区调查这种新型的疾病。
病原体很快就被确定了,这是一种新型病毒。研究者们在当地一条名为埃博拉的小河里检测出了这种病毒,因此将病毒命名为埃博拉。
后来科学家发现,扎伊尔和苏丹虽然在几乎同一时间同时爆发埃博拉病毒疫情,但两地的埃博拉病毒其实不甚相同,所以后来分别根据首发地点命名成不同亚型——扎伊尔型和苏丹型。
但即使知道了这些,研究者和医生们依旧束手无策。1976年的疫情中,扎伊尔地区一共有318人感染,死了280个人,死亡率约88%;苏丹地区有284人感染, 151人死亡,死亡率大约为53%。
埃博拉成为黑色的诅咒,在非洲地区掀起了血雨腥风。
埃博拉病毒类型之谜
埃博拉病毒为什么会突然在扎伊尔和苏丹同时流行,而且是两种不同类型?
没有答案。
1977年,扎伊尔西南部的一家教会医院收治了一位得出血热的9岁女孩,血样被送到CDC(疾病预防控制中心),约翰逊实验室进行培养后,证实是埃博拉病毒。女孩没能逃脱埃博拉的魔掌,其感染途径不得而知。
两年后,在苏丹流行地再次出现埃博拉病毒流行,22人死亡,死亡率65%。
之后的15年,埃博拉病毒隐没在非洲丛林中,仿佛从未出现过。它的宿主和传播机制的研究,也因此止步不前。
约翰逊一直希望重返扎伊尔,希望能了解埃博拉病毒的来源和传播途径。1979年,他利用WHO在当地进行猴痘研究的机会,在本巴地区、扎伊尔北部和喀麦隆东南部,大规模采集动物样品,冷冻后送往CDC。
但这次样本采集并没有给他带来惊喜。约翰逊后来在《传染病杂志》发表论文,对这次大规模采样进行总结:一无所获。
自1976年以来非洲的埃博拉热病例
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埃博拉病毒传播性强、死亡率高的特点,使得科学家认为它很可能会带来下一次瘟疫。但流行之后,经过些许余波,埃博拉病毒归隐丛林,让科学家们松了一口气,可他们不敢放松警惕,驻扎在简陋环境中,继续对扎伊尔、苏丹等地进行埃博拉病毒流行病监测。
十年磨剑,埃博拉病毒在非洲毫无动静。但专家们万万没有想到,埃博拉病毒竟会出现在一个意想不到的地方。
那是在1989年,美国弗尼吉亚州莱斯顿的灵长类动物检疫中心接收了来自菲律宾用于医学实验的长尾猕猴。还没有进驻猴舍,就有两只猴子死了。
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在长途运输过程中,实验动物出现少量死亡是很常见的事情。工作人员按照标准程序将死掉的猴子尸体封装后放入冰柜冷冻,等待焚烧。其他的猴子则一只一笼,放进猴舍。
但安顿之后,猴子的死亡并没有停止。不到一个月的时间,就有29只猴子相继死亡,事情往令人不安的方向推进。
与小白鼠不同,猴子是一种昂贵的大型实验动物,它们获取不易,运输麻烦,还需要专人精心地看护,每一只都价格不菲。
连续不断的猴子死亡说明猴群中出现了传染病,这引起了中心人员的警惕。进一步观察之后,发现死亡的猴子有出血热症状,有人突然想到了埃博拉病毒。
感染扎伊尔埃博拉病毒的猴子出现的出血表现。
图片来源:Fileds virology, 6th edition, P944
美国卫生防疫警报猝不及防被拉响。陆军传染病研究所闻讯而来,军方将中心剩下的猴子全部杀死,对中心进行全面消毒,将房屋推倒重建。
对发热的猴子解剖研究之后,证实了杀死猴子的罪魁祸首确实是埃博拉病毒。只是与之前出现过的又有区别,是除了扎伊尔型和苏丹型之外的第三种埃博拉病毒。
中心的6位工作人员血液中出现这种病毒的抗体,表明他们已经被感染。根据这些情况,专家认为此型病毒可以通过空气传播。
于是埃博拉病毒又多了一型,莱斯顿型。这型埃博拉病毒可以感染猴子而且有着极高的死亡率,也可以不引起任何症状地感染人群。
雷斯顿埃博拉病毒的电镜图片
图片来源:CDC/ Cynthia Goldsmith
到了1994年,人们又发现了埃博拉的第四种类型。瑞士生物学家克里斯托弗·伯施(Christophe Boesch)在西非科特迪瓦的一家国家公园里研究了黑猩猩15年,发现这里的黑猩猩数量在两年间不断减少,一部分黑猩猩死亡,另外一部分不见了。在解剖一具黑猩猩尸体的时候,一位34岁的瑞士籍女研究生发病,被送进医院,按疟疾进行治疗,病情恶化后被运回瑞士。在瑞士,医生们用各种病毒的抗体,包括埃博拉病毒已知三型病毒的抗体进行检测,均查不出病因。最后经过进一步检查,最终确定这是埃博拉病毒的一种新类型——科特迪瓦型。
这位女科学家幸运地活了下来,体重减轻了十几磅,头发也几乎掉光了,并且成为第一位将埃博拉病毒带出非洲大陆的人。
一波三折的疫苗研发
传染病的出现和消失从不以人们的意志为转移。
自发现以来的四十多年间,埃博拉始终是全球的健康挑战,仅2013-2016年的西非埃博拉疫情就导致了11300多人死亡。和新冠病毒一样,由于没有特效药物,接种疫苗才是保护所有人的唯一途径。
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传染病无国界,但传染病疫苗的研发却因爆发时间、影响范围和死亡人数而天差地别。埃博拉疫苗的诞生看上去就是一个传染病大爆发时期各界联合协作的完美案例。
2014年,埃博拉疫情再次在西非爆发,全球顶尖科学家又一次因埃博拉聚首,开始讨论这一烈性传染病的应对方法,其中一位便是加拿大科学家盖瑞·库宾格(GaryKobinger)。他和团队潜心研究的埃博拉疫苗成果赢得了加拿大卫生部门和世界卫生组织等机构的认可,并被多家机构联合开展临床试验。
疫情让临床试验超乎寻常的顺利。
2014年至2016年,西非三国埃博拉疫情末期,该疫苗开始在几内亚进行大规模临床试验。结果证明免疫效果显著,只接种一剂疫苗的五千多人随后均无感染病例。
2014年4月至2015年7月的病例和死亡数
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2016年12月,多个机构的科学家联合在《柳叶刀》(Thelancet)发表文章,公布对这款疫苗进行试验的结果:有效率100%。2019年11月,欧盟宣布这款埃博拉疫苗获得上市许可,成为全球首款正式获批上市的埃博拉疫苗。
不仅如此,该疫苗还创造了世卫组织有史以来最快疫苗资格预审纪录,成为“全球公共卫生的一次重大成功”。
但背后的事实是,埃博拉病毒已经发现四十余年了,科学家们对病毒本身和疫苗研发早在多年前就已有重大突破。一切皆因埃博拉病例散发,又只集中在刚果、加蓬、苏丹等非洲的几个医疗条件基础极差的国家,没有公共或商业机构愿意投入支持,致使疫苗的面世拖延长达数十年之久。
早在上世纪八九十年代,就有科学家提出了“疫苗载体”的设想:把想要预防的病毒表面的蛋白加载到没有什么威力的病毒表面,无需额外的佐剂,便能让载体诱导产生人体的免疫应答。并经过六年的时间潜心研究,终于在以VSV为载体的流感病毒上取得了成功,他们以此为基础的流感病毒疫苗只一剂就让小鼠得到了免疫保护。
理论上,这种方法对埃博拉病毒也一样有效。
但实验始终未能开启——作为生物危害最高级别的病毒,没有相匹配的高度安全的实验室就无法对它进行研究,因而埃博拉相关的重组病毒疫苗研究被搁置。
后来,这一载体专利被授权给惠氏公司,并和全球一百多个实验室共享。
随着生物学实验室安全性的不断升级,加上创新载体专利共享,科学家们有机会将单个的埃博拉病毒基因搭建在VSV上研究,不仅方便、快捷而且性价比高,极大地方便了研究工作。
2005年6月,他们的研究结果在顶级期刊《自然-医学》(naturemedicine)上发表,首次在非人灵长类动物上验证了基于VSV载体的埃博拉病毒疫苗的可行性,而且只需免疫一次即可获得快速完全保护,具有很好的实用价值。
从科学上说,这一发现是让人极其兴奋的。但在现实中,这连开始都算不上。
“没人愿意投入开发这一疫苗。”
当被问到他们突破性的研究成果时,这位科学家沮丧地回答。
一种新疫苗从研发到上市,投入最大也最关键的步骤是人体临床试验和新药上市流程,一般需要由制药企业来推动完成,资金投入数以亿计。
与天花、鼠疫、流感这些左右了人类进程的病毒相比,埃博拉造成的影响似乎不值一提。2010年代,埃博拉病毒发现已经快三十年了,但造成的死亡仅有上千人,且集中在非洲的几个小国家。这些小国家根本买不起疫苗或药物,需要制造这一疫苗的企业通过某些公益项目无偿捐赠。对于制药行业来说,这是“注定赔本的生意”。
直到2014年,VSV埃博拉疫苗始终没有走出实验室。对于所有为这一疫苗付出心血的研究者来说,这仍然只是一个被束之高阁的科学想法而已。
2014年的埃博拉爆发超出人们想象,感染人数甚至多到难以追踪。加拿大政府表示愿意捐赠实验室的rVSV-ZEBOV疫苗,最终才在非洲进行临床试验,而后大规模接种。
埃博拉疫苗的环卫接种。WHO丨图
好在结果是好的,面对埃博拉病毒的威胁,该疫苗具有100%的抵抗能力。
“当下一次埃博拉疫情袭击时,我们将不再毫无防御。”WHO埃博拉药物研发组带头人肯尼博士说。
对全世界来说,埃博拉疫情带来的启示是,需要更关注目前主要影响穷人和贫穷国家的疾病,因为当大流行开始时,没有一个国家和地区能置身事外。