“B 细胞在肿瘤中迷路了” 是对肿瘤微环境中 B 细胞分化异常的生动比喻 ，原本应通过抗肿瘤路径发挥免疫作用的 B 细胞，却因微环境信号误导，走上了促肿瘤的 “岔路”。

“迷路” 的核心：两条分化路径的 “方向错配”正常免疫反应中，B 细胞在三级淋巴结构（TLSs）中通过

生发中心（GC）途径

精准分化为分泌高亲和力抗肿瘤抗体的细胞，如同沿着 “正确路标” 抵达战场。但在部分肿瘤中，B 细胞却被 “错误路标” 引导至

滤泡外（extrafollicular ，EF）途径。

路标错乱：TLS 成熟度异常

成熟 TLS（mTLS）本是 GC 途径的 “导航站”，富含生发中心和 T 滤泡辅助细胞，能引导记忆 B 细胞（Bmem）完成克隆扩增、高频突变，生成抗肿瘤抗体。

但在肝癌（LIHC）、头颈部鳞癌（HNSC）等肿瘤中，未成熟 TLS（imTLS）占主导 —— 这类结构缺乏典型生发中心，反而充斥炎症信号和代谢紊乱（如谷氨酰胺代谢异常），成为 EF 途径的 “错误导航站”，诱使非典型记忆 B 细胞（AtM B 细胞）大量增殖。

细胞 “走错路”：AtM（atypical memory） B 细胞的异常分化

AtM B 细胞本应是应对感染的 “应急部队”，却在肿瘤中被异常激活：

它们不进入生发中心，而是在 imTLS 中快速分化为抗体分泌细胞（ASCs），但生成的抗体多为低亲和力自身反应性抗体（如同 “认错目标”，攻击自身组织而非肿瘤）。

更关键的是，AtM B 细胞会表达 PD-1、CTLA-4、IL-10 等免疫抑制分子，如同 “叛变的向导”，抑制 T 细胞活性，帮助肿瘤逃避免疫攻击。

“迷路” 的后果：从抗肿瘤到促肿瘤的反转

抗体功能 “跑偏”

正确路径（GC 途径）的 B 细胞生成肿瘤特异性抗体，能精准识别肿瘤抗原（如肺癌中已证实的 IgG/IgA 抗体），如同 “精准制导导弹”。

错误路径（EF 途径）的 B 细胞生成自身反应性抗体，不仅无法攻击肿瘤，还可能与肿瘤细胞表面的自身抗原交叉反应（如肾癌中观察到的 IgG 覆盖现象），反而帮助肿瘤 “伪装” 逃避免疫监视。

预后 “亮红灯”

结直肠癌（COAD）、肺癌（LC）等 “少迷路” 的肿瘤中，GC 途径占主导，患者预后更好；而肝癌、头颈部鳞癌等 “多迷路” 的肿瘤中，EF 途径亢进，AtM B 细胞富集，患者生存率显著降低 ——B 细胞的 “方向错误” 直接与不良预后挂钩。

“指路” 的可能：如何让 B 细胞 “回到正途”？

修复 “导航系统”：重塑 TLS 成熟度

促进 imTLS 向 mTLS 转化，例如通过调控 T 细胞信号或细胞因子（如增强 Tfh 细胞功能），为 B 细胞提供正确的分化 “路标”，引导其回归 GC 途径。

阻断 “错误路标”：靶向 EF 途径关键分子

抑制谷氨酰胺代谢通路（如 mTORC1 抑制剂），可减少 AtM B 细胞的异常增殖，阻止其 “误入” EF 途径。

针对 AtM B 细胞的免疫检查点分子（如 PD-1、CTLA-4），可能解除其免疫抑制作用，让 B 细胞重新 “认清目标”。

结语

B 细胞的 “迷路” 本质是肿瘤微环境对免疫细胞的 “驯化”—— 通过扭曲分化信号，将本应抗肿瘤的力量转化为自身 “保护伞”。理解这种 “迷路” 机制，不仅为解释不同肿瘤对免疫治疗的响应差异提供了新视角，更提示我们：未来的治疗或许需要像 “交通管制” 一样，引导 B 细胞回到正确的分化路径，才能让其重新成为抗肿瘤的 “生力军”。

参考资料

Signaling Activation and Modulation in Extrafollicular B Cell Responses，Immunological Reviews, 2025https://doi.org/10.1111/imr.70004

Coordinated Regulation of Extrafollicular B Cell Responses by IL- 12 and IFNγ，Immunological Reviews, 2025 https://doi.org/10.1111/imr.70027

B cells! Don’t go the wrong way in this tumor，Immunity 57, 2024 ，https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.06.007

转自：闲谈 Immunology2025-08-18