本文作者：方婧玉

7月8日0时至24时，北京新增3例本土确诊病例。

此前，据北京疫情新闻发布会，北京市疾控中心实验室对7月5日通报的感染者1至3 的标本进行基因测序，结果显示，北京本轮聚集性疫情由 Omicron 变异株 BA.5.2 分支引发。

而在全市实行临时管控的西安，基因测序也显示，此轮疫情感染者感染毒株均为 Omicron 变异株 BA.5.2 分支。

西安市疾控中心副主任马超锋表示，此次流行的 Omicron 变异株 BA.5.2 分支比其他流行的变异株，比如导致年初我国本土病例激增的 BA.2 传播速度更快，感染的病例 Ct 值低，传染性强，此毒株已在全球引起新一轮的流行高峰，所以西安市当前疫情形势严峻复杂，不排除后续会出现新的传播链条，引起社区续发传播风险高。

新毒株席卷全球

BA.5 并非第一次出现在中国。

今年 5 月 28 日，《中国疾病预防控制中心周报（英文）》报告了我国首例境外输入 Omicron 变异株 BA.5 感染者。

该病例于 4 月 25 日从乌干达出发，26 日在阿姆斯特丹转机，27 日在韩国首尔转机。这名患者已在中国和乌干达接种了 4 剂次的新冠病毒疫苗。确诊后，这名患者被转运至上海市公共卫生临床中心接受治疗，康复后于 5 月 12 日出院。

CDC 周报截图

6 月 28 日，国务院联防联控机制新闻发布会上，中国疾控中心病毒病所研究员王文玲表示，6 月 18 日起澳门爆发的新冠病毒社区传播由 Omicron 毒株的 BA.5 分支引起。

BA.5 打破了澳门「疫情以来从未出现社区传播」的记录。截至 7 月 7 日，澳门已累计有 1303 例新冠病毒感染个案，其中包括 2 例死亡个案，尽管澳门已进行了 6 轮核酸检测，但社会面疫情传播仍未完全阻断。

而在全球范围，BA.5 也正逐渐占领主要流行地位。

BA.5，最早在今年 1 月于南非被发现，并在随后的几个月内迅速取代了 BA.2，成为南非多个省份的主要流行毒株。到了4 月中下旬，在夸祖鲁-纳塔尔省和豪登省，BA.4/5 在新冠病毒测序标本中的占比甚至高达 60～75%。

随后，一些欧洲国家也先后报告了 BA.5 病例。葡萄牙国立卫生研究所就曾于 5 月份表示，截至 5 月 8 日，葡萄牙约 37% 的新冠病毒感染由 BA.5 引起，且 BA.5 相对 BA.2 的竞争优势在该国达到了与南非相似的水平；在上周，葡萄牙的新冠病例中 BA.4/5 感染占比更是达到了 95.2%。

而在美国，最近几个月时间，BA.5 以非常快的传播速度和较高的竞争优势逐渐挤占了 BA.2.12.1 的位置。预计到 7 月 2 日这一周，BA.4/5 将取代 BA.2.12.1 变异株，成为美国最常见的新冠病毒毒株。

图源：美国 CDC

免疫逃逸和细胞入侵能力双双加强

BA.5 为何会成为「优势」毒株？

测序结果显示，BA.4/5 在刺突蛋白序列中存在 L452R、F486V、R493Q 和 69-70 位氨基酸缺失四处突变（BA.4 和 BA.5 本身仅差一个意义未明的 V3G 突变，这也使得绝大部分研究将二者合并讨论）。

其中有两处突变在此前的毒株中已有存在：

L452R 已经在多个新冠变异株（如 Delta）中出现，可通过非直接接触 ACE2 的方式促进病毒感染细胞；

69-70 位氨基酸缺失突变来自于 Alpha 毒株和 BA.1，则可诱发刺突蛋白基因脱靶（SGTF，指核酸检测中 PCR 探针不能正确结合并扩增刺突蛋白基因的现象）来干扰新冠病毒核酸检测，在 BA.1 高度流行的今年年初，一些因各种因素难以频繁开展病毒测序的地区甚至将检测到 SGTF 作为统计 BA.1 感染的替代指标。（不过，我国目前所采用的核酸检测不测 SGTF，因此不受影响。）

BA.5 的基因突变特征（图：参考文献 4）

而另有两处突变在此前毒株中未有报道：F486V 和 R493Q。

F486V 突变可大幅降低针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的抗体对病毒的中和作用，可几乎让目前市面上所有的抗新冠病毒单克隆抗体药物失效，但这一突变可让刺突蛋白-ACE2 复合体的构象发生改变，不利于病毒与 ACE2 的结合。

而凑巧的是，BA.4/5 出现了 BA.1 和 BA.2 上均存在的 Q493R 突变（也可降低 RBD 抗体对病毒的中和作用）的回复突变 R493Q，这一突变牺牲了一定的免疫逃避能力，但换来的却是逆转 F486V 结构劣势的效果。

此外，L452R 突变同样参与了抵消 F486V 结构劣势的过程，并使最终的 BA.4/5 病毒甚至获得了比 BA.2 更强的 ACE2 结合能力。

而这些突变，成为了 BA.4/5 免疫逃逸和细胞入侵能力双双加强的关键。

F486V 对病毒与 ACE2 的结合造成了非常大的麻烦（IC50=1.050μg/ml），但有 R493Q 和 L452R 的帮助，BA.4/5 的结合能力反而比 BA.2 （IC50=0.598μg/ml）和 BA.2.12.1（IC50=0.314μg/ml）更强（IC50=0.277μg/ml）（图源：参考文献 8）

哈佛大学的一项研究显示，接种 BNT162b2 mRNA 疫苗的加强针后，尽管受试者体内普遍产生了高水平的中和抗体，但相比 BA.1 毒株，针对 BA.4/5 的抗体滴度降低了 3.3 倍。

即使在接种过疫苗并感染过 BA.1 或 BA.2 毒株的受试者中，相比 BA.1 毒株，针对 BA.4/ 5 的抗体滴度也降低了 2.9 倍，但抗体滴度绝对值高于接种加强针的受试者，提示 BA.4/5 对疫苗和既往 Omicron 株感染所带来的免疫力均有一定的逃避能力。

接种加强针（图 B）和既往感染（图 C）对不同新冠病毒毒株中和抗体滴度的影响（图：参考文献 12）

而俄亥俄州立大学的一项研究显示，Delta 株疫情爆发期间曾因新冠肺炎入住 ICU 的病人，尽管对所有 Omicron 株的抗体滴度均有明显下降，但对 BA.4/5 的抗体滴度下降幅度明显小于 BA.1/BA.2 株；但曾在 BA.1 株爆发期间因新冠肺炎入院的病人中，针对 BA.4/5 的抗体滴度较针对 BA.2 的抗体滴度下降了 37.8%，同样不太符合理想中 Omicron 株之间存在感染后「交叉免疫」的情况。

值得一提的是，这两项研究均提示 BA.1/BA.2 自然感染带来的免疫力对防护 BA.4/5 的作用非常有限，在 BA.4/5 逐渐成为优势流行毒株的情况下，这一发现可能会改变目前以 BA.1/BA.2 为基础设计「Omicron 专属疫苗」的思路。

而在灭活疫苗和重组蛋白疫苗方面，中科院微生物所高福院士团队的文章同样在接种灭活疫苗和 ZF2001 重组蛋白疫苗后的志愿者中观察到了 BA.4/5 的免疫逃逸现象。研究同时提出了两种解决免疫逃逸的思路——对于重组蛋白疫苗，适当延长接种间隔可显著提高中和抗体滴度；对此前接种了灭活疫苗的人士，采用异源加强策略可在一定程度上提高 Omicron 株全部分支的中和抗体滴度。

R0 高达 18.6，嗜肺性增加？

围绕 BA.5，有两个点引发了特别的关注和讨论。

第一个关注点，是 BA.4/5 的嗜肺性。

为了研究 BA.4/5 的病毒学特性，东京大学佐藤佳教授团队开展了一项基础研究，近日公布在预印本平台 bioRxiv 上。

研究发现，BA.4/5 不仅具有比 BA.2 更强的细胞感染和细胞内复制能力，且在仓鼠感染实验中，感染 BA.4/5 的仓鼠相比于感染 BA.2 的仓鼠，在感染后病毒载量、支气管和肺部受病毒侵染的区域比例都明显升高，右肺切片染色更显示 BA.4/5 诱发了明显强于 BA.2 的炎症反应。

这一研究结果随后引发了不少人的担心：这是否意味着，BA.4/5 更倾向于感染人体肺部，甚至可能导致严重的肺炎呢？

然而，在解读这项研究的结果时，我们仍需关注到以下几个重点：

首先，目前已经有研究采用了不同细胞系，并得到了和佐藤佳团队不同的结论，即 BA.4/5 的致病性可能和 BA.2 无区别；

其次，真实世界数据表明，BA.4/5 引起的疫情，其重症率和死亡率并没有高于 BA.2 引起的疫情。

以澳门为例，截至 7 月 7 日，澳门已累计有 1303 例新冠病毒感染个案，并有 2 例死亡。2 名死亡病例均为 90 岁以上、合并多种基础疾病且长期居于护理机构的老年感染者，死因初步判定为基础疾病加重；此外，现存重症患者还有 5 名，重症率和死亡率与此前 BA.2 引发的大规模疫情没有明显区别。

而在 BA.4/5 疫情最为严重的欧洲，根据欧洲疾控中心的数据，其成员国最近一周（6 月 27 日至 7 月 3 日）的新冠病毒测序标本中，BA.4/5 占世卫组织所列的需要关注的变异株（VOC）和需要留意的变异株（VOI）的 72.1%，但成员国居民死于新冠的概率却呈现下降趋势，同样可能说明 BA.4/5 的毒力较为有限。

此外，最早出现 BA.4/5 流行的南非的研究也显示，BA.4/5 的重症、住院和死亡情况较 BA.1 流行时期基本相似。

论文截图

不过，由于欧美国家连续经历多轮疫情，目前的数据可能不易直观展现出 BA.4/5 的致病性，还需持续关注。

第二个关注点，则是 R0。

一些媒体的报道中提到，BA.5 的基本传染数 R0 高达 18.6。一般认为麻疹的 R0 约为 12～18，如果 BA.5 的 R0 真的达到 18.6，那么，它将超越人类迄今为止最具传染性的疾病。

那么，事实究竟如何？

我们追溯 18.6 这个说法的来源时发现，最早使用了这个数字的媒体为英国《卫报》。

图源：卫报截图

《卫报》援引一篇南非学者的研究论文，研究认为，BA.4/5 比 BA.2 具有增长优势，类似于 BA.2 比 BA.1 的增长优势。因此，《卫报》报道原文写到：这样的增长优势将使得 BA.4/5 的 R0 为 18.6。

但是，需要注意的是，南非学者研究论文的原文并未给出 BA.4/5 的 R0 具体数值。

图源：论文截图

此外，《卫报》还引用了一项由厦门大学和德国海德堡大学合作完成的研究，这项研究综合了多个来源的中英文资料，结果发现仅有 15 篇研究采用了可接受的方法评估 Omicron 的传染力，其中 Omicron 的 R0 值在不同研究之间差异又非常大。

《卫报》以这项研究中所得出的平均 R0 值为推算 18.6 这个数字的基础，但实际上，这项研究的目的并非探究 Omicron 毒株的具体 R0 值，因此 18.6 这个数字并没有可靠的基础。

研究作者认为，诸如非药物干预和免疫接种等影响 R0 的防疫手段在不同地区差异极大，从而使各地区的 R0 值计算变得非常复杂，但这也说明防疫手段应继续推广，以达成消灭新冠肺炎的目标。

另一方面，在目前的复杂情况下，R0 这个概念已经很难再适用于新冠病毒。

这是因为，R0 指的是无人接种过疫苗，无人有既往感染，没有公共卫生干预手段下的病毒传播系数。而现在，全球通过免疫接种和既往感染已经建立了一定程度的免疫屏障，在这样的情况下，有效再生数 Rt 是个更好的反映病毒传播能力的指标。

美国 Fred Hutch 研究所病毒学家 Trevor Bedford 在 5 月 29 日的个人推文中指出，在当时美国的情况下，Omicron BA.1 Rt 为 0.6，BA.2 为 0.8，BA.4 为 1.2，BA.5 为 1.5。BA.5 增长率（growth rate）为 0.14/天。这个 Rt 数值不会造成 2021 年底 Omicron 大暴发的情况。

Twitter 截图

致谢：本文经 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖、医药研发从业人员 周叶斌、知乎科普作者 冷哲 专业审核

感谢美国国立卫生研究院研究学者、免疫学博士 王宇歌 对本文作出的贡献