原标题:Nature：揭示出补体C5a受体的三维结构

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在一项新的研究中，来自英国Heptares治疗公司（Heptares Therapeutics Ltd.）的研究人员首次解析出补体C5a受体结合到一个被称作NDT9513727的小分子变构拮抗剂上时的高分辨率X射线晶体结构。相关研究结果发表在2017年1月4日的Nature期刊上，论文标题为“Structure of the complement C5a receptor bound to the extra-helical antagonist NDT9513727”。

图片来自Nature, doi:10.1038/nature25025。

这些发现揭示出位于C5a受体的跨膜螺旋束之外的一个新的变构结合位点，并且对小分子变构拮抗剂与这种受体相互作用并调节它的机制提供了新的见解。这项研究进一步强调了基于结构的方法的潜在重要性和价值，从而使得设计选择性的优化的靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的小分子用于治疗一系列疾病成为可能。

作为一种GPCR，C5a受体（C5a过敏毒素趋化受体1，也被称为CD88）在先天性免疫反应中起着关键作用。它是补体系统的一部分，而补体系统是宿主对感染和组织损伤作出的反应的一个重要组成部分。激活补体系统会产生过敏毒素（anaphylatoxin），包括糖蛋白C5a。C5a通过与C5a受体相互作用发挥着促炎作用。

补体系统的抑制剂作为治疗败血症、类风湿性关节炎、克罗恩病和缺血再灌注损伤等疾病的潜在药物是有意义的。近期，C5a在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的作用已被确定。C5a也通过在肿瘤细胞、血管生成和调节肿瘤微环境中的免疫细胞上的作用而在癌症中发挥着作用。基于C5a配体的肽拮抗剂已在治疗牛皮癣和类风湿性关节炎的临床试验中接受过评估，然而这些肽拮抗剂存在着脱靶作用、较高的生产成本、潜在的免疫原性和较差的口服生物利用度等问题。

Heptares治疗公司首席科学家Fiona Marshall说，“我们解析出高分辨率GPCR结构的能力，以及我们的其他的基于结构的药物设计技术和专业知识为解决高价值的但存在很大困难的目标提供了独特的机会。”

原始出处：Nathan Robertson, Mathieu Rappas, Andrew S. Doré et al. Structure of the complement C5a receptor bound to the extra-helical antagonist NDT9513727. Nature, 04 January 2018, 553:111–114, doi:10.1038/nature25025

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