近日，IDEAYA Biosciences公司公布了正在进行的1/2期临床试验（NCT03947385）的数据。该试验正在评估darovasertib（IDE196）单药疗法以及联合binimetinib治疗实体瘤，包括转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）和皮肤黑色素瘤。

结果显示，darovasertib单药治疗MUM展现出强劲疗效，一年生存率达到了57%（历史数据为37%）、中位总生存期（OS）达到了13.2个月（历史数据约7个月）。此外，darovasertib与binimetinib联合治疗观察到2例部分缓解（ORR=22%），而历史数据为0-5%。

darovasertib化学结构式（图片来源：selleckchem.com）

darovasertib是一种处于临床阶段的、强效、选择性PKC小分子抑制剂。PKC是一种蛋白激酶，作用于Gtpase GNAQ和GNA11的下游。IDEAYA公司从诺华（Novartis）获得了darovasertib的全球独家许可。之前，诺华开展了治疗MUM的1期临床试验。

MUM是一种眼癌，具有高频率GNAQ或GNA11基因突变，导致对PKC活性的依赖。诺华开展的这项1期临床试验证明了darovasertib的早期临床活性和耐受性。目前，IDEAYA正在开展多项临床试验，评估darovasertib单药疗法及组合疗法治疗GNAQ/GNA11激活突变的多种肿瘤，包括MUM、皮肤黑色素瘤、结直肠癌等。

葡萄膜黑色素瘤（图片来源：springernature.com）

1、darovasertib单药治疗实体瘤的临床疗效

截至2021年4月13日数据和分析截止日期，在IDEAYA和诺华（Novartis）开展的1/2期临床试验中，共入组了接受darovasertib单药BID（每日2次）治疗的81例MUM患者和7例皮肤黑色素瘤患者。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1），共有88例患者可进行安全性可评估，81例患者可进行疗效评估。报告的数据是初步的、基于未锁定的数据库。临床试验单药治疗组的评估和随访仍在继续。

初步疗效结果显示：（1）在二线、三线、严重预治疗（既往接受过7-8种方案）MUM患者中观察到的1年总生存（OS）率为57%（95%CI:44%，69%）、中位总生存期（OS）为13.2个月。而在相似的MUM人群中，1年OS率为37%、中位OS为7个月。（2）在75例可评估的MUM患者中，61%（n=46）的患者肿瘤体积缩小，20%（n=15）的患者靶病变缩小＞30%、1例确认完全缓解。（3）在皮肤黑色素瘤队列中，80%（n=4）的可评估患者（n=5）肿瘤体积缩小、1例确认部分缓解。（4）darovasertib单药治疗的总体安全性与先前报告的一致，包括主要常见的低级但可管理的胃肠道毒性和低血压。

2、darovasertib与binimetinib联合用药治疗MUM的临床疗效

darovasertib与binimetinib联合用药正根据与辉瑞（Pfizer）签订的一项临床试验合作和药物供应协议进行评估，该协议已由2家公司修订，以支持darovasertib与binimetinib联合治疗组中约40例患者的目标入组。

在2021年4月13日数据和分析截止时，已有24例MUM患者入组了darovasertib与binimetinib联合用药研究，其中8例患者参与了联合用药1/2期剂量扩展队列研究。报告的数据是初步的，基于未锁定的数据库。darovasertib与binimetinib联合用药的临床试验正在进行中。

初步疗效结果显示：（1）根据RECIST 1.1指南，接受了至少2次基线后扫描的9例MUM患者中观察到2例（22%）部分缓解，包括1例确认部分缓解、1例未确认部分缓解（-40.5%）等待确认扫描。（2）接受了至少1次基线后扫描的可评估MUM患者中有79%显示肿瘤缩小，总缓解率（ORR）数据尚未成熟，仍在继续随访。（3）用于1/2期剂量扩展的联合剂量是基于对更大治疗队列中的活性和总体耐受性的预期而选择的。（4）在MUM患者中，观察到的arovasertib与binimetinib联合用药的治疗相关不良事件主要包括：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、水肿、AST/ALT升高和CK升高（>10%）；低血压（<10%）。

IDEAYA在MUM中的临床开发策略集中于darovasertib联合用药，包括与MEK抑制剂binimetinib的联合用药，以及与cMET抑制剂crizotinib（克唑替尼）的一项单独临床研究，每一项研究都是根据与辉瑞的临床试验合作和药物供应协议进行的。