在历史的长河里，“长生不老”一直是人类不断追逐却始终无法实现的梦想。这一终极渴望驱使着一代又一代的科学家探寻生命与衰老的奥秘。

近年来的研究表明，一项获得诺贝尔奖的干细胞技术可能成为缓解衰老速度的关键！

罕见的成人早衰症

揭示这一诺奖技术抗衰老潜力的研究，源于对早衰症患者的研究。一种罕见疾病会导致人体加速衰老，患者在二三十岁时就开始出现衰老的症状，平均寿命只有 55 岁。科学家希望通过研究它的致病基因和相关的表观遗传学，了解“衰老时钟”的工作原理，最终延缓甚至逆转衰老过程。

这种疾病称为维尔纳综合征（Werner syndrome）。这种疾病会导致身体衰老过快，它的症状包括产生皱纹、体重减轻、头发变白、秃顶等，还会导致动脉硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。

它是一种隐性遗传病，患者在名为WRN的基因上出现变异，科学家现在得知，WRN 编码的解旋酶是整个细胞中所有的 DNA 正常发挥作用的关键，它参与了解码、复制、展开、修复的过程。因此，WRN的破坏会使整个基因组变得不稳定。

如果把一个细胞中的 23 对染色体都解开，你会得到一条大约两米长的 DNA。这条 DNA 被压缩进尺度约万分之一米的空间中，比最紧密的折纸作品还要致密。这种压缩的发生得益于一种叫做组蛋白（histone）的蛋白质。

DNA 和使其折叠的组蛋白可以获得化学标记。标记不会改变原有的基因，但能够减弱或增强基因的活性。标记的位置和形式和我们的经历及外在的环境有关，比如是否吸烟、有没有压力。有些标记可能是随机的，或者像癌症那样是基因突变的结果。科学家将这种标记称为表观基因组（epigenome）。我们还不清楚为什么我们的细胞会有表观遗传标记，但其中一些可能与衰老有关。

▲维尔纳综合征患者衰老过程加速（图片来源：参考资料[2]）

而加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员对18名维尔纳综合征患者血细胞的研究发现，这些患者细胞中DNA的甲基化修饰也与对照组有很大差别。甲基化修饰是表观遗传学的一个重要指标，它们虽然不影响DNA的序列，但是具有沉默或者增强特定基因活性的能力。根据DNA的甲基化标记，研究人员可以构建预测细胞衰老状态的“表观遗传学生物钟”。而对维尔纳综合征患者的研究表明，他们的“表观遗传学生物钟”与对照组相比，向前拨快了很多。

一个很有价值的问题是，这些标记到底是由疾病和衰老造成的，还是造成疾病和衰老、最终导致死亡的罪魁祸首？如果是后者，那么编辑或删除表观遗传标记能不能预防衰老、治好衰老带来的疾病呢？

获得诺奖的干细胞技术，抹去衰老的印记

日本的山中伸弥（Shinya Yamanaka）于 2006 年和 2007 年先后发表了两项研究，发现将某四种基因（现在称为山中因子）放入任何成体细胞中，都可以将它倒回到早期的干细胞状态，而干细胞能够分化成其他任一类型的细胞。

他的团队发现的4个基因被誉为“山中伸弥因子”，通过这种技术生成的干细胞被称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。

上述结果使山中获得诺贝尔奖，也成了目前干细胞研究的基石。更有意思的是，它能消除表观遗传标记，将细胞的表观遗传年龄完全倒回到胎儿阶段。

▲山中伸弥博士（图片来源：© The Nobel Foundation. Photo: U. Montan）

既然使用山中伸弥因子能够抹去成年细胞携带的表观遗传学印记，那么它们是否也可以让早衰症患者的细胞“返老还童”？

为此，研究人员在体外细胞培养模型中检测了山中伸弥因子的作用。令人欣喜的是，使用山中伸弥因子对衰老细胞进行重新编程可以让这些早衰细胞焕发青春！对HGPS患者细胞进行重编程能够重新恢复端粒的长度，基因表达特征和氧化应激水平。值得注意的是，小鼠虽然短暂恢复了年轻，但几天之后就死亡了。对细胞完全重新编程也会引发癌症，导致细胞功能的丧失。

拨回衰老的时钟

将表观遗传学时钟归零的方法被证明不可行，那么将时钟的指针只拨回几度会发生什么？

在2016年，美国加州Salk研究所的科学家们想出一个方法。通过短暂使用低剂量的山中伸弥因子，他们对小鼠细胞进行了部分重编程。他们发现，早衰小鼠模型的衰老速度显著下降。它们不仅看起来更健康活泼，细胞中的表观遗传标记也较少。此外，比未经治疗的小鼠寿命延长了 30%。当研究人员在正常衰老的小鼠身上应用同样的治疗方法后，它们的胰腺和肌肉也恢复了年轻。这项研究发表在著名学术期刊《细胞》上。

表观遗传标记的消失，是与细胞发育的逆转（可能还有细胞衰老）有关，还是一种与之无关的副作用？科学家们仍然在探寻表观遗传标记的变化与衰老间的关系，以及山中因子是如何逆转衰老类疾病的。

干细胞与免疫细胞的相互作用使衰弱症改善

在《老年医学杂志》发表的一篇文章报道：迈阿密大学跨学科干细胞研究所Joshua Hare在临床试验中，老化衰弱患者回输干细胞后，看到了不同器官出现了多种改善，如6分钟步行测试结果和炎症标志物TNF-α水平等出现改善，并且这种现象在两项研究的两组单独人群中具有可复制性。

近年来，科学家们慢慢揭开了衰弱症的一些潜在生物学致病因素，如炎症、氧化应激和线粒体功能失调。Hare说，“同样是80岁老人，有些可以打网球，有些则需依靠轮椅来行动，这就是人的生理差异所致，而不只是运气问题。”

机体自身干细胞数量下降是衰弱症相关的另一个生物学因素。Hare及其研究团队试图探索注射干细胞对衰弱症的些影响。在I期临床试验中，他们招募了15名不同程度的虚弱患者，并给他们注射干细胞。患者6分钟步行距离比治疗前增加了10%，平均认知得分略有所上升。

基于I期临床试验结果良好，他们开展了II期临床试验。II期临床试验共招募了30名患者，患者均未发生任何不良事件。患者在6分钟步行测试和其他物理性能方面都取得了改善，炎症标志物水平也有所下降。

Hare认为，这些改善可能来自于干细胞与其他免疫细胞的相互作用。正如这项研究的一篇社论所述，间充质干细胞的许多生物学特性使其成为具有吸引力的治疗选择：静脉注射后，间充质干细胞会归巢到炎症和组织损伤部位；间充质干细胞可以分化成许多细胞类型，包括肌肉和骨骼；间充质干细胞还可以分泌生物活性化合物以诱导组织恢复和抑制炎症；间充质干细胞具有免疫调节作用，能够避免宿主免疫反应。

展 望

干细胞抗衰老的研究还有很多，干细胞抗衰老的机制也被越来越多的科学家探讨。随着研究成果的报道，干细胞抗衰老的机制也渐渐被揭露。研究发现，干细胞通过自噬作用来抗衰老，未来或许利用这种机制来缓解或逆转与衰老相关的疾病，还有的研究揭示了多能干细胞维持蛋白质质量的机制，未来或能利用这种机制来延缓衰老相关疾病的发生。

干细胞抗衰老的科技一句并不只是停留在期刊上，干细胞治疗早衰症就是一个实实在在的实验性临床治疗案例。这些案例再次证明了干细胞治疗衰老十分具有潜力。

随着干细胞研究成果的显著输出，相信未来会给造福更多的人。

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